Manifestaciones clínicas, causas y examen físico | 20 MAY 18

Neuropatía de fibras pequeñas: un reto diagnóstico

La neuropatía de fibras pequeñas continua siendo de causa desconocida en hasta el 50% de los casos.
Autor/a: Terkelsen AJ, Karlsson P, Lauria G Lancet Neurol 2017; 16: 934–44
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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 Resumen

Las neuropatías de fibras pequeñas son un grupo heterogéneo de trastornos que afectan a las fibras Aδ escasamente mielinizadas y a las fibras C no mielinizadas.

La neuropatía de fibras pequeñas continua siendo de causa desconocida en hasta el 50% de los casos.

El cuadro clínico típico es el de una polineuropatía simétrica, dependiente de la longitud, asociada con síntomas sensitivos o del sistema neurovegetativo.

Con menor frecuencia el cuadro clínico se caracteriza por síntomas focal o multifocales, no dependientes de la longitud.

Las pruebas diagnósticas para identificar la neuropatía de fibras pequeñas son biopsia de piel, pruebas sensitivas cuantitativas y del sistema neurovegetativo.

Los marcadores bioquímicos también pueden contribuir para la pesquisa de la neuropatía de fibras pequeñas, así como para evaluar su progresión.


Introducción

El término neuropatía de fibras pequeñas (NFP) se refiere a un grupo de neuropatías caracterizadas por un trastorno selectivo o predominante de las fibras aferentes periféricas Aδ escasamente mielinizadas y las fibras C no mielinizadas.2 Se la consideraba una patología rara, pero un estudio epidemiológico efectuado en los Países Bajos informó una incidencia de 12 casos por 100 000 habitantes por año y una prevalencia de 53 casos por 100 000.3.

El diagnóstico de NFP evolucionó en las dos últimas décadas, paralelamente con la disponibilidad y la estandarización de la biopsia de piel. La NFP no se puede diagnosticar por estudios de conducción nerviosa—la prueba diagnóstica estándar para la neuropatía de grandes fibras—debido a que la ausencia o la escasez de mielina de las fibras pequeñas producen bajas velocidades de conducción que están más allá de la resolución de estos estudios.

Las características y la evolución natural de la NFP plantean graves dificultades para crear una clasificación que abarque todos los aspectos de este trastorno, ya que el curso de la neuropatía puede cambiar con el tiempo; por ejemplo, en un paciente con signos o síntomas iniciales de fibra pequeña, la enfermedad puede progresar gradualmente y a la larga tener una combinación de disfunción de fibras grandes y pequeñas.

Además, aunque hay criterios diagnósticos para la NFP simétrica que depende de la longitud, no los hay para las mononeuropatías de pequeña fibra focales o multifocales, o para la forma ganglionar que no depende de la longitud. Asimismo, varias de las pruebas empleadas para identificar la NFP llevan mucho tiempo y exigen conocimientos específicos.

Por último, también se pueden perder fibras pequeñas en trastornos que no suelen tener las características esenciales de la neuropatía periférica (por ej, fibromialgia,4 enfermedad de la neurona motora,5 síndrome de Ehlers-Danlos,6 y enfermedad de Parkinson7).


Definición de la NFP y manifestaciones clínicas

Se caracteriza por fenómenos sensitivos negativos o positivos y por disfunción neurovegetativa

Las fibras pequeñas son fibras C periféricas aferentes no mielinizadas y fibras pequeñas Aδ escasamente mielinizadas. En el sistema nervioso somatosensitivo, estas fibras transmiten información sobre la temperatura, el dolor y el prurito y en el sistema nervioso neurovegetativo intervienen en las funciones sudomotora, termoregulatoria, cardiovascular, gastrointestinal, urogenital y otras.13

La enfermedad o la lesión del sistema nervioso periférico que afecta las fibras pequeñas con distribución neuropática se denomina neuropatía de fibras pequeñas (NFP), pero sin embargo no hay un criterio de referencia para el diagnóstico de NFP. En la anatomía patológica, la NFP se caracteriza por la degeneración de los terminales de las fibras nerviosas pequeñas, pero también puede haber cambios en la excitabilidad sin degeneración.

Clínicamente la NFP se caracteriza por fenómenos sensitivos negativos o positivos y por disfunción neurovegetativa. Se puede manifestar como una polineuropatía (es decir una distribución topográfica con trastornos simétricos bilaterales, habitualmente en la parte distal de las extremidades), una neuropatía focal que afecta un nervio (mononeuropatía), o una neuropatía multifocal (como mononeuropatía múltiple o como ganglionopatía, con distribución proximal).


Cuadro clínico

Las manifestaciones iniciales de la NFP son variadas: las dos más frecuentes son la polineuropatía dependiente de la longitud y la ganglionopatía no dependiente de la longitud, o mononeuropatía monofocal o multifocal.14,15 Los pacientes con NFP dependiente de la longitud SFN llegan a la consulta con dolor neuropático en los pies, siendo el más frecuente el dolor urente.

La enfermedad también puede ser indolora, con sensación de dolor y temperatura ausente o disminuida.16 Cuando el trastorno incluye el sistema nervioso neurovegetativo sus características contribuyen a la complejidad y heterogeneidad del cuadro clínico.8

Los signos y síntomas ascienden desde los dedos de los pies a los pies y tobillos y hasta por encima de las rodillas. Cuando los síntomas llegan a la rodilla se pueden afectar también los miembros superiores, comenzando por las puntas de los dedos. Ese gradiente de distal a proximal se ve con frecuencia en pacientes con diabetes.17

En los pacientes con NFP, los síntomas se limitan a los pies en la mayoría de los casos con NFP pura.16 En pacientes con diabetes tipo 2 los síntomas de NFP pueden aparecer al inicio de la enfermedad y posteriormente se afectan las fibras grandes.18 Aún no se sabe si en la neuropatía diabética y posiblemente también en otras neuropatías, hay un continuum que comienza como NFP pura y continúa en neuropatías mixtas, con afectación de las fibras pequeñas y grandes.

La NFP no dependiente de la longitud se caracteriza por signos o síntomas causados por el deterioro funcional de un nervio único o de múltiples nervios o fibras nerviosas. Esta característica se mencionó en casos paraneoplásicos, inducidos por inmunidad e idiopáticos.14,19 Los pacientes con mononeuropatía o ganglionopatía a menudo comienzan con un patrón sensitivo en placas variable que puede afectar diferentes partes del cuerpo, entre ellas la cara, la lengua, el cuero cabelludo, el miembro superior o el tronco, antes que los miembros inferiores.20

Los pacientes con ganglionopatía pueden tener un patrón proximal, afectación de los miembros superiores, pero no los inferiores o afectación del tronco o la cara.21 La evidencia anatomopatológica directa de lesión neuronal en los ganglios de las raíz dorsal se documentó en las neuronopatías de fibras largas.22 En la NFP, los síntomas se pueden limitar a la lengua y la boca en el síndrome de boca ardiente,23 o puede haber NFP focal en las mononeuropatías sensitivas, como la notalgia y la meralgia parestésicas 24

Además se informó degeneración indolora difusa de las fibras nerviosas pequeñas en la insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis.25 Estos subtipos poco comunes pueden ser de difícil diagnóstico. Entre los trastornos caracterizados por dolor difuso, estudios mostraron que por lo menos algunos pacientes con fibromialgia 4,26–28 o síndrome de Ehler-Danlos 6 tienen problemas de las pequeñas fibras, los que también se hallan en trastornos como la enfermedad de la neurona motora5 y la enfermedad de Parkinson,7 pero estos pacientes no suelen tener el cuadro clínico o la distribución neuropática características de la NPF.

Los pacientes con NFP pueden sufrir sensaciones urentes, de electricidad, hormigueo, dolor o prurito. Algunos sufren dolores nocturnos profundos tipo calambre, piernas inquietas o movimientos de los pies. Las sábanas pueden causar disestesia o alodinia.29 Los síntomas negativos reflejan la  degeneración de los receptores o las fibras periféricas e indican la pérdida de modalidades sensitivas específicas. Los pacientes con NF pueden referir disminución o ausencia de la sensibilidad al frío, al calor y a estímulos mecánicos perjudiciales.


Evaluación clínica de la NFP

Cuestionarios

Existen cuestionarios específicos para la pesquisa de la NFP. El Small Fibre Neuropathy and Symptoms Inventory Questionnaire tiene 13 elementos: cambios de las características de la sudoración, diarrea, constipación, problemas de micción, ojos secos, boca seca, mareos ortostáticos 2  palpitaciones, sofocos, piel sensible, ardor en los pies, intolerancia al calor y piernas inquietas.

La respuesta a cada elemento tiene cuatro opciones: 0=nunca, 1=a veces, 2=con frecuencia y 3=siempre. Otro cuestionario, la Small Fibre Neuropathy Screening List, creada y validada para la NFP en la sarcoidosis, consiste de 21 preguntas y puede ser útil como criterio de valoración en estudios clínicos.33 Otros estudios son necesarios para determinar si la utilidad de este cuestionario es más amplia.

El Autonomic Symptom Profile y el Composite Autonomic Symptom Score 31 (COMPASS-31) son cuestionarios creados específicamente para las disfunciones

neurovegetativas.35 COMPASS-31 es un instrumento validado de autovaloración con 31 preguntas sobre seis esferas: funciones ortostática, vasomotora, secretomotora, gastrointestinal, vesical y pupilomotora. 5

Herramientas de examen clínico

La inspección de las partes del cuerpo afectadas (cambio de color, piel seca y cambios distróficos de los pies) podría sugerir la presencia de polineuropatía. La función de las pequeñas fibras se examina al comprobar la respuesta del paciente al calor, el frío y el dolor provocado por un pinchazo. (cuadro 1). Las pruebas de signos sensitivos positivos incluyen aumento del dolor (alodinia o hiperalgesia) en respuesta a la presión, el pinchazo, el calor o el frío.

También pueden sufrir sensaciones anormales frente a los estímulos térmicos, como percibir los estímulos fríos como calientes. Los estímulos se pueden acompañar de sensaciones posteriores, como sensación persistente de dolor que dura más allá del estímulo. Los signos sensitivos negativos son disminución de la sensibilidad al frío, al calor y a los estímulos mecánicos perjudiciales. Existen instrumentos estandarizados para ayudar en el examen clínico a la cabecera del paciente.

Por ejemplo, la Utah Early Neuropathy Scale (UENS) se puede emplear para detectar trastornos sensitivos sutiles.43 Es una medición clínica sensible y reproducible de lesión delas pequeñas fibras. La escala UENS se creó y validó para el diagnóstico precoz de NFP en pacientes con prediabetes o diabetes y su sensibilidad es del 92%.43

Otras herramientas de examen son principalmente para evaluar la función sensitiva y motora de las fibras grandes (Michigan Neuropathy Screening Instrument,44 Neuropathy Impairment Score,45 y el Toronto Clinical Neuropathy Score modificado).46

La exactitud diagnóstica del examen clínico en la NPF pura es del 54,6%, con sensibilidad del 62,6% y valor pronóstico negativo del 53 7%.47

Pruebas sensitivas cuantitativas y otras pruebas neurofisiológicas

Las pruebas sensitivas cuantitativas (PSC) se pueden emplear para evaluar el deterioro funcional de las fibras nerviosas sensitivas (fibras Aδ, Aβ y C) . Se trata de un método no invasivo que puede evaluar tanto la ganancia como la pérdida de la función sensitiva y se la puede emplear para evaluar las características del dolor neuropático, pero tiene algunas limitaciones: (1)

Es una prueba psicofísica y como tal está abierta a sesgos; (2) los resultados patológicos no identifican si la lesión es periférica o central y (3) lleva tiempo y solo está disponible en centros especializados.48 El German Research Network on Neuropathic Pain 37 creó un protocolo de PSC especializado que consiste en siete pruebas diferentes que miden 13 parámetros. Estos son menos sensibles en ancianos que en personas jóvenes.37

La estandarización de los equipos y de los protocolos de examen y la certificación de los examinadores disminuirá la variabilidad, contribuyendo así a una clasificación más fiable de los pacientes. 49,50

Cuadro  1: Técnicas a la cabecera del paciente y técnicas neurofisiológicas para evaluar la función sensitiva en las fibras pequeñas

 > Pruebas sensoriales tradicionales

  Algodón
 • 
Cepillo
 •
Monofilamentos
 •
Pinchazos con aguja o alfiler
 •
Diapasón y martillo para reflejos

 > Técnicas neurofisiológiocas y anatomopatológicas 

 • Biopsia nerviosa36
 •
 Biopsia de piel24
 •
 Pruebas sensitivas cuantitativas37
 •
 Prueba cuantitativa del reflejo axónico sudomotor 38
 •
 Microscopía confocal corneal 39
 •
 Microneurografía 40
 •
Potenciales evocados
 •
 Potenciales evocados laser 41
 •
 Potenciales evocados por calor42

Las técnicas neurofisiológicas para evaluar la función sensitiva en pacientes con NPF se presentan en el cuadro 1. Aunque los estudios de conducción nerviosa no pueden identificar la NFP, son un paso esencial en la investigación diagnóstica, porque pueden determinar si las fibras grandes están o no implicadas.

Además, las pruebas consecutivas pueden mostrar la reducción de la amplitud del potencial de acción de los nervios sensitivos, reflejando la pérdida progresiva de las fibras nerviosas grandes. Sin embargo, la afectación de las grandes fibras no excluye la NFP y la superposición es frecuente15

La clasificación de las neuropatías depende de las técnicas de registro de los estudios de conducción.

Los cuatro últimos elementos del cuadro 1 son mediciones útiles para la investigación, pero raras veces son necesarios o aplicables 52,53

♦ Examen anatomopatológico: biopsia nerviosa y de piel

La biopsia de piel es un método clave para diagnosticar la NFP con gran exactitud

La biopsia de los nervios periféricos, tan empleada durante el siglo XX, solo se usa en la actualidad para evaluar algunas neuropatías de diagnóstico incierto 54 Su exactitud diagnóstica para las neuropatías es del 24% - 94%.36

El signo distintivo de la NFP en la anatomía patológica es la disminución de la densidad de las fibras nerviosas intraepidérmicas, que se ve en aproximadamente el 85% de los casos.47

Los valores de referencia para la densidad de la fibra nerviosa intraepidérmica en la parte distal de la pierna, ajustados para edad y sexo 56,57 se emplean para diagnosticar a cada paciente sobre la base de puntos de corte definidos.

La biopsia de piel es un método clave para diagnosticar la NFP, con gran exactitud diagnóstica. El procedimiento es rápido y sencillo, por lo que la progresión de la enfermedad se puede seguir con repetidas biopsias de piel.59 Con ella también es posible distinguir entre las fibras somatosensitivas y neurovegetativas.60

Otras mediciones son la estimación de la densidad de longitud de las restantes fibras nerviosas de la epidermis y la dermis,61,62 la inervación de las glándulas sudoríparas63 y la cuantificación de las tumefacciones axónicas.61,62

 

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