Patogénesis, manifestaciones y objetivo terapéutico | 10 FEB 19

Síndrome de superposición Asma-EPOC

Afecta hasta la cuarta parte de los pacientes con diagnóstico previo de EPOC y hasta un tercio de los pacientes con asma. Se evalúan las hipótesis divergentes: ¿es un espectro o son dos enfermedades distintas?
Autor/a: Janice M Leung. D Sin BMJ 2017;358:j3772
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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Introducción

En un simposio de bronquitis realizado en 1961, en Groeningen, Holanda, Orie y Sluiter propusieron un síndrome hoy conocido como la hipótesis holandesa, consistente en un paradigma bajo el cual el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) comparten un origen común, y cuyas divergencias son explicadas por las características genéticas únicas de un individuo y la acción de las exposiciones ambientales.

A pesar de la influencia duradera de este paradigma, fue y continúa siendo fuertemente objetado y, en realidad, los médicos han practicado durante décadas bajo la rúbrica de una dicotomía fija entre el asma y la EPOC. Solo recientemente se conoce más fluidamente a estas dos condiciones reemergentes, existiendo una continuidad en un subgrupo de pacientes que muestran características de ambas. En la actualidad se cree que el síndrome de superposición asma-EPOC (ACOS, siglas del inglés) afecta hasta la cuarta parte de los pacientes con diagnóstico previo de EPOC y hasta un tercio de los pacientes con asma.

En esta revisión, el autor presenta el caso del ACOS como un fenotipo clínicamente importante entre las enfermedades de las vías respiratorias y aconseja investigar sus mecanismos fisiopatológicos. Su principal interés es conocer si el ACOS es simplemente una parte de la evolución de la EPOC o del asna de larga data, o si esa entidad tiene una patogénesis única, propia de la enfermedad.

En particular, el autor evaluó los efectos del tabaquismo, la contaminación del aire, la inflamación mediada por eosinófilos y neutrófilos, la proteólisis, la genética y el desarrollo pulmonar infantil, y cómo estos factores podrían conducir al ACOS. Aunque queda mucho por determinar acerca de cualquiera de estos factores en el desarrollo del ACOS, los mismos proporcionan un marco de comprensión de cómo se pueden desarrollar las características del asma en los pacientes con EPOC y viceversa.


► Fundamentos

El concepto de ACOS es controvertido, e incluso el uso del término "síndrome" puede hallar cierta resistencia ya que aún no se sabe si es una enfermedad única o se trata de una enfermedad unificada. Sin embargo, el autor hace un llamado a la comunidad médica para que tenga en cuenta que muchos pacientes no pueden ser encuadrados dentro de las categorías de asma y EPOC y que muchos tienen una mezcla de las características de ambos.

Es importante destacar que existen muchos estudios que han demostrado que, en comparación con los pacientes con asma o EPOC solas, los pacientes con ACOS muestran mayor carga de síntomas y tasas más elevadas de hospitalizaciones y exacerbaciones, lo que indica que el ACOS es un fenotipo distinto dentro del espectro de las enfermedades de las vías respiratorias y puede tener su propia trayectoria clínica. Lamentablemente, dicen, no hay tratamientos específicamente dirigidos a este fenotipo mixto.  

En los ensayos clínicos que investigan tratamientos nuevos para el asma y la EPOC se suelen pasar por alto o excluir a los pacientes con ACOS. Por otra parte, la escasez de datos sobre los mecanismos que controlan el ACOS y sobre cómo éste podría diferir de los del asma o de la EPOC ha limitado el desarrollo de tratamientos específicos para el ACOS. Como resultado, sigue siendo un rompecabezas para los médicos cómo identificar y tratar a estos pacientes. Es imprescindible investigar a este subgrupo de pacientes con enfermedad de las vías respiratorias.


► Definición y diagnóstico

La inmunoglobulina E (IgE) como el recuento de eosinófilos en el esputo o en la sangre periférica, y la fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO) no son suficientemente sensibles o específicos

Ante la aparición del ACOS no existe una sola definición aceptada. Aunque en su actualización de 2015 sobre el tratamiento y prevención del asma, la Global Initiative for Asthma (GINA) y la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) acuñaron el término ACOS, no ofrecieron una definición general, citando la necesidad de una mejor caracterización fenotípica y más investigación de los mecanismos que intervienen.

Más recientemente, la American Thoracic Society, el National Heart, Lung y el Blood Institute emitieron una declaración concluyendo que el ACOS no debería ser considerado una enfermedad diferente, sino más bien un fenotipo de la enfermedad de las vías respiratorias de características mixtas.

No obstante, GINA/GOLD identificaron pistas de diagnóstico que sugieren que el ACOS, incluyendo la limitación del flujo de aire persistente pero reversible (relación volumen espiratorio forzado postbroncodilatador en 1segundo (FEV1)/capacidad vital forzada (FVC) <70%, mejorando el FEV1 más del 12% y más de 400 ml del basal, después del tratamiento con broncodilatadores); una historia de asma diagnosticada por un médico, atopia, alergias o exposición a agentes nocivos, ya sea con esputo eosinofílico o neutrofílico y ≥40 años.

Otros grupos que en gran medida trabajaron usando la opinión consensuada han ofrecido sistemas de criterios mayores y menores para identificar a los pacientes que puedan tener el ACOS. Aunque entre estos sistemas propuestos existen sutilezas, comparten varias características obligatorias fundamentales: los pacientes deben tener ≥40 años, obstrucción persistente del flujo de aire y antecedentes de asma o evidencia de reversibilidad con los broncodilatadores.

El autor destaca que muchos de estos sistemas no han propuesto como un componente importante a las exposiciones ambientales (humo de cigarrillo o combustible de biomasa) a pesar de los claros vínculos entre tales exposiciones y el desarrollo de la EPOC. El autor sostiene que el tabaquismo o la exposición al combustible de biomasa deberían considerarse un componente que integre la definición del ACOS para evitar incluir a los pacientes con asma que han sufrido la remodelación de la vía aérea y limitación fija del flujo de aire.

Dado que no existe un estándar de oro aceptado para el diagnóstico del ACOS no hay esquemas de diagnóstico oficialmente validados. En el algoritmo de diagnóstico, los biomarcadores comúnmente utilizados en el diagnóstico y el manejo del asma tienen menor importancia.

Aunque son útiles para identificar a los pacientes con EPOC y la posible superposición del asma, tanto la inmunoglobulina E (IgE) como el recuento de eosinófilos en el esputo o en la sangre periférica, y la fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO) no son suficientemente sensibles o específicos por sí mismos para diagnosticar el ACOS. Las concentraciones elevadas de IgE se encuentran hasta en la mitad de los pacientes con EPOC.

Hasta ahora tampoco se ha determinado cuál es el nivel de eosinofilia que debe ser considerado para atribuirla al ACOS: mayor al 2%, 3% o 5% o, utilizando una medida absoluta. Un corte de FeNO ˃35 ppb puede correlacionarse con una respuesta del FEV1 post broncodilatador ˃200 ml y atopía en los pacientes con EPOC, pero los pocos estudios que han analizado el FeNO en el ACOS muestran evidencia contradictoria sobre el poder discriminatorio de la prueba.

Por otra parte, al igual que el recuento de eosinófilos en el esputo, la FeNO no está ampliamente disponible en todos los sitios ni se ha estandarizado mediante instrumentos o en centros. Hasta que se realicen más estudios, estos factores siguen siendo herramientas complementarias para el diagnóstico del ACOS.


Epidemiología y características clínicas

Los pacientes con ACOS también llevan una mayor carga de comorbilidades, especialmente enfermedad por reflujo gastroesofágico, artrosis, osteoporosis, depresión y ansiedad

Sin una definición estándar o sistema de diagnóstico establecido, no sorprende que las estimaciones de la población con ACOS sean tan variables. Los estudios epidemiológicos han utilizado definiciones tan dispares como el sistema de criterios mayor y menor, los diagnósticos médicos auto reportados y las combinaciones de los resultados de la espirometría y la descripción de los síntomas.

Las estimaciones del ACOS en la población general usando diagnósticos médicos auto reportados o una combinación del nivel de obstrucción del flujo de aire en la espirometría y el informe de síntomas es de aproximadamente el 2% o 3%. En comparación, las estimaciones de asma y EPOC en estas mismas poblaciones tienden a ser más elevadas, entre el 5% y el 17% para el asma y el 2% y el 12% para la EPOC. Sin embargo, la prevalencia del ACOS puede variar según la región geográfica, con estimaciones que van desde el 0,61% en China hasta el 3,7% en EE. UU.

En cohortes de pacientes específicamente con EPOC, la prevalencia del ACOS varía del 6% al 55%; las estimaciones agrupadas de un metaanálisis sugieren una prevalencia algo más elevada que el 25%. En cohortes de pacientes con asma, la prevalencia oscila entre el 10% y el 31%. En estudios de pacientes con cualquier nivel de obstrucción de la vía aérea (definida por cualquier informe del paciente o el diagnóstico en el registro médico de asma o EPOC, o mediante espirometría), los rangos de prevalencia son del 15% al 56%.

En el futuro, las comparaciones de la prevalencia a través de las regiones y el tiempo requerirán en última instancia una definición estandarizada del ACOS. Sin embargo, no importa cuál sea la definición utilizada, el ACOS parece representar una porción considerable de todas las enfermedades de las vías respiratorias. Muchos estudios de casos y controles que comparan el ACOS con el asma y la EPOC sugieren un grupo demográfico de tipo específico: los pacientes con ACOS tienden a ser más jóvenes, mujeres, y con un índice de masa corporal más elevado, con un nivel socioeconómico más bajo y niveles educativos más bajos.

Los pacientes con ACOS también llevan una mayor carga de comorbilidades, especialmente enfermedad por reflujo gastroesofágico, artrosis, osteoporosis, depresión y ansiedad. Es importante destacar que, a pesar de las definiciones y métodos divergentes, estos estudios consistentemente muestran una trayectoria clínica diferente del ACOS, cuya gravedad parece ser mayor a la del asma o la EPOC solas.

Por diversas medidas de control de las enfermedades ̶ función pulmonar, síntomas respiratorios, tasas de exacerbaciones, uso de fármacos respiratorios, estado de salud general, calidad de vida y discapacidad ̶ los pacientes con ACOS tienen mayor deterioro que sus contrapartes con asma o EPOC solas. Específicamente, en los pacientes con ACOS se ha demostrado hasta un 20% de disminución del porcentaje del FEV1 predicho en comparación con los pacientes con asma, y hasta un 10% de diferencia en los pacientes con ACOS y los pacientes con EPOC.

Las tasas de exacerbación son hasta 4-5 veces más elevadas en los pacientes con ACOS que en los pacientes con asma y EPOC. Las consultas al departamento de emergencias, las hospitalizaciones y el uso de los servicios de salud también son significativamente más elevados en los pacientes con ACOS, quienes ocasionan el doble de costos relacionados con la salud que los pacientes con asma y EPOC, principalmente por las consultas ambulatorias y los medicamentos. La tasa de visitas al médico, por ejemplo, son de 1,3 a 1,5 veces mayor en los pacientes con ACOS que en los pacientes con EPOC.

Los datos sobre la disminución excesiva de la función pulmonar y el exceso de mortalidad del ACOS siguen siendo mixtos. En una cohorte de pacientes con asma, EPOC y ACOS, los pacientes con ACOS y asma de inicio tardío (˃40 años) tuvieron una disminución del FEV1 más elevada (49,6 ml/año vs. 27,3 ml/año en pacientes con ACOS con inicio temprano del asma, y 39,5 ml/año en pacientes con EPOC).

Sin embargo, otros estudios han hallado que la disminución del FEV1 en el ACOS fue similar a la del asma, pero mejor que en la EPOC, o que no existía diferencia entre el ACOS, el asma y la EPOC. De manera similar, otros estudios han demostrado aumento de la mortalidad, disminución de la mortalidad y ninguna diferencia en la mortalidad al comparar el ACOS con el asma y la EPOC. Estos resultados discordantes pueden ser explicados por las discrepancias en la definición de los casos y la duración variable del seguimiento; en cualquier caso, la historia natural del ACOS todavía sigue siendo una pregunta sin respuesta.


► Mecanismos de la enfermedad

La presentación clínica del ACOS, la cual excede la carga de enfermedad esperada en presencia de asma o EPOC, plantea una pregunta importante en cuanto a su origen: ¿el ACOS es la manifestación de un mecanismo patogénico único?, ¿es simplemente el resultado aditivo (o sinérgico) de dos patologías distintas combinadas? o, ¿es el resultado final de diversos estímulos e insultos ambientales aplicados a un paciente ya afectado por el asma o la EPOC?

Para responder a estas preguntas puede ser útil revisar los principios de la hipótesis holandesa (y, por el contrario, su rival de larga data, la hipótesis británica). Fundamentalmente, la hipótesis holandesa postula que el asma y la EPOC son una sola enfermedad por a la obstrucción difusa de la vía aérea (denominada por Orie y Sluiter "enfermedad pulmonar crónica no específica"), pero que tanto factores endógenos como exógenos ayudan a ubicar a los pacientes en fenotipos distinguibles que hoy en día se conocen como asma o EPOC.

Estos factores pueden incluir factores genéticos, sexo, edad, alergenos, tabaquismo, contaminación del aire, combustible de biomasa, enfermedades pulmonares concomitantes e infecciones, pero sin quedar limitados a éstos. Por otro lado, la hipótesis británica mantiene por separado los orígenes del asma y la EPOC, subrayado por el hecho que cada enfermedad tiene su perfil inflamatorio, polimorfismos genéticos, respuesta al tratamiento y evolución clínica propios y característicos.

El autor considera al ACOS dentro del prisma de estas dos escuelas de pensamiento. Si la hipótesis holandesa es verdad, entonces el ACOS debería tomar su lugar junto al asma y la EPOC como el continuum de una enfermedad única continua, que emerge solo a través de la confluencia de factores relacionados con el paciente y el medio ambiente. Bajo este esquema, se podría considerar a estas 3 enfermedades como algo que fluye, el asma conduciendo al ACOS y la EPOC conduciendo al ACOS son dos vías potenciales por las cuales se puede desarrollar el ACOS.

En cambio, la hipótesis británica sugeriría que el ACOS es de hecho una entidad propia con un perfil genético y molecular único distinguiéndola del asma y la EPOC. El autor expresa que cuando se considera el enigma del ACOS, ninguna de estas teorías ha sido definitivamente probada o desaprobada. También proporciona evidencia que podría apoyar a cualquiera de las dos, pero en última instancia, el mensaje aquí es que se necesita trabajar mucho para conocer más y desentrañar los mecanismos patogénicos del ACOS.


¿Cómo podría el asma convertirse en el ACOS?

El cambio gradual de un paciente con asma a un cuadro con características de asma y EPOC requiere que sucedan varios ajustes fisiológicos. Considerando que el asma es convencionalmente considerada una enfermedad con una obstrucción variable del flujo aéreo, a menudo en respuesta a una hipersensibilidad a los alergenos, se piensa que la obstrucción en la EPOC es incompletamente reversible y producto de exposiciones en el medio ambiente como al tabaco o al combustible de biomasa.

Los pacientes con asma expuestos a inhalantes nocivos tradicionalmente asociados con la EPOC, con el tiempo podrían desarrollar este grado de obstrucción fija. En segundo lugar, en contraste con el asma, el enfisema y la pérdida de la retracción elástica de los pulmones es un fenotipo importante de la EPOC. Los estudios de autopsias, sin embargo, sugieren que estos procesos pueden haber pasado desapercibidos en el asma.

Tabaquismo

Una cuarta parte de los pacientes con asma son fumadores actuales de cigarrillos, y en comparación con los pacientes no fumadores con asma tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar obstrucción fija del flujo de aire y ACOS. La exposición al humo del cigarrillo en pacientes asmáticos parece remodelar las vías respiratorias de una manera que puede empeorar las obstrucciones de las vías respiratorias pequeñas.

En primer lugar, aunque la hiperplasia de las células caliciformes y la hipersecreción de moco están bien descritas como hallazgos patológicos en el asma y la EPOC, estas características se agravan en los fumadores actuales con asma. en comparación con los ex fumadores o los no fumadores con asma.

En segundo lugar, múltiples estudios que utilizan los cambios en las muestras de esputo inducido y las biopsias endobronquiales han demostrado que fumar en el asma aumenta la neutrofilia de las vías respiratorias, desplazando a las células predominantemente eosinófílas del patrón típico observado en el asma hacia el patrón neutrófilo de la EPOC.

Este proceso puede estar mediado por citocinas, ya que las interleucinas (IL)-6, IL-8 e IL-17A han estado implicadas en la quimiotaxis neutrófila en los fumadores con asma. Por otra parte, fumar puede inducir la proliferación de células T CD8+ en la vía aérea asmática, similar a lo que ocurre en la EPOC. Los estudios han demostrado que tanto la cantidad de neutrófilos y de células T CD8+ se correlaciona bien con el aumento de la obstrucción del flujo de aire.

En particular, el aumento de las células T CD8+ puede relacionarse con una disminución más rápida de la función pulmonar, como así con la reversibilidad incompleta de la obstrucción del flujo de aire. Los modelos experimentales en los que los ratones sensibilizados con alergenos se exponen al humo del cigarrillo parecen confirmar estos hallazgos, mostrando la atenuación de la inflamación eosinofílica a favor del aumento de los neutrófilos, las células T CD4+ y CD8+ y las células totales.

La reciente aplicación de nuevas plataformas ómicas para fumadores asmáticos han permitido conocer los nuevos genes y proteínas que pueden desempeñar un papel en el cambio del asma al ACOS, aunque la conexión directa de estos hallazgos con la patogénesis de la enfermedad aún no está del todo clara.

El análisis proteómico de muestras de esputo inducido en 4 fenotipos de asma diferentes halló que, en comparación con los pacientes no fumadores con asma grave, los fumadores y ex fumadores con asma grave disminuyeron la cantidad de la proteína tirosinacinasa Lyn en el esputo (involucrada en la desgranulación de los mastocitos).

Los genes regulados hacia arriba en el grupo de fumadores reflejan predominantemente la función citoesquelética de la actina. La validación de estas proteínas y genes diana en cohortes independientes y una investigación más profunda de los mecanismos que subyacen en el papel del tabaquismo relacionado con los cambios en la vía aérea asmática pueden proporcionar una visión de los orígenes del ACOS.


► Contaminación del aire

La contaminación del aire ambiente ̶ una mezcla de material particulado de monóxido de carbono, plomo, dióxido de azufre, óxidos de nitrógeno y ozono ̶ es un mediador bien conocido de la enfermedad de las vías aérea, y múltiples estudios poblacionales grandes han demostrado que la exposición prolongada a la contaminación del aire es perjudicial para la función pulmonar.

El Framingham Offspring o los estudios de Tercera Generación, integrados por más de 6.000 participantes, mostraron que la proximidad a una carretera principal y la exposición al material particulado fino (PM2,5) disminuyó el FEV1 y aceleró dicha disminución. Otros componentes de la contaminación del aire, como los óxidos de nitrógeno y PM10 también han sido asociados con el FEV1 bajo.

Por el contrario, las mejoras en los niveles de PM10 y PM2,5 a lo largo del tiempo aumentaron el FEV1 y la FVC en los niños que residen en el sur de California. Particularmente en los pacientes con asma, la exposición al exceso de contaminación del aire tiene efectos nocivos considerables, con exacerbaciones, visitas a la sala de emergencias y hospitalizaciones que están estrechamente relacionadas con los niveles de contaminación del aire.

El efecto de la contaminación del aire en la vía aérea asmática tiene facetas múltiples: alteración de la función de las células T reguladoras, activación de los receptores tipo toll (TLR)-2 y TLR-4 mediados por respuestas inmunes innatas, aumento del estrés oxidativo, inflamación de las vías respiratorias mediada por citocinas y alteraciones en la metilación del ADN.

Es posible que cualquiera o todos estos mecanismos puedan inducir el cambio fenotípico del asma al del ACOS, aunque no hay datos que confirmen esta hipótesis. No obstante, un estudio sobre el desarrollo de la EPOC en la población asmática de Ontario proporciona la evidencia más convincente hasta la fecha de un vínculo entre la contaminación atmosférica y el ACOS.

En este estudio, 6.040 adultos con asma de Ontario, Canadá, fueron seguidos por un médico entre 1996 y 2014; estos pacientes tenían diagnóstico de EPOC durante ese lapso, utilizando la definición de ACOS. Los datos sobre la calidad del aire fueron proporcionados por 49 monitores continuos en sitios fijos ubicados en todo Ontario. Por cada aumento de PM2,5 de 10 μg/m3, la relación de riesgo ajustada para el desarrollo de ACOS fue 2,78. Las exposiciones ambientales pueden ser un disparador importante en la patogénesis del ACOS.

♦ Pérdida de la retracción elástica de los pulmones y desarrollo de enfisema en el asma

El enfisema, la hiperinsuflación y la pérdida de la retracción elástica pulmonar suelen asociarse a la EPOC, pero también pueden desempeñar un papel integral en las etapas posteriores del asma grave. El reconocimiento de la pérdida de la retracción elástica de los pulmones se remonta a 1967, cuando Gold, Kaufman y Nadel mostraron que los pacientes con asma grave de una duración ˃5 años habían reducido significativamente la retracción elástica del pulmón en comparación con las personas sanas.

Inicialmente, no se pensó que esto estuviera relacionado con la destrucción del tejido enfisematoso, ya que la retracción elástica vuelve a la normalidad después del tratamiento con broncodilatadores, Sin embargo, estudios posteriores mostraron una pérdida de la retracción elástica pulmonar más duradera que la prevista y que esta pérdida todavía puede ser observada en los estados clínicos estables.

La capacidad de difusión normal y la tomografía computarizada volvieron a contradecir la presencia de enfisema significativo como causa de las anormalidades en la retracción elástica.

 

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