¿La era biológica? (2º Parte) | 29 OCT 17

¿Es posible una nueva era en el manejo del asma?

Redefinición de las enfermedades de las vías aéreas que puede dar lugar a nuevas guías sobre el asma, con nuevos medicamentos biológicos
Autor/a: Ian D Pavord, Richard Beasley, Alvar Agusti, Gary P Anderson y colaboradores Asthma Commission: The Lancet: September 11, 2017
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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En la primera parte los autores exponen su propuesta para cambiar la manera de pensar las enfermedades de las vías respiratorias, proponiendo la identificación de los rasgos tratables, un nuevo tratamiento de precisión opuesto al actual tratamiento universal o único para todos los cuadros respiratorios rotulados como asma y una actualización de nuevos fármacos biológicos. Ellos anticipan el comienzo de una nueva era en enfermedades de las vías respiratorias: La era biológica.

Mejor tecnología 

Un aspecto importante del manejo del asma es el uso adecuado de los dispositivos para la administración de los medicamentos, y la adherencia al tratamiento. En este contexto, el uso continuo y generalizado de inhaladores con dosis medidas sin espaciadores es muy complaciente, pero es muy fácil usarlos erróneamente, y son muy ineficaces aún cuando se usan correctamente.

Los autores proponen que, más allá del uso de inhaladores de dosis medidas con espaciadores para los muy jóvenes (<3 años), los ancianos con problemas de coordinación, las personas que necesitan dosis elevadas de corticosteroides (probablemente muchos menos individuos que los que los tienen prescritos), y posiblemente en países de ingresos bajos y medios por razones financieras, se debe hacer un caso para garantizar el uso universal de inhaladores modificados que solo puedan activarse cuando se adjunta a un espaciador.

Para hacer frente a la adherencia, los dispositivos necesitan detectar no solo la activación sino también la inhalación y su adecuación, con retroalimentación diaria para el paciente y el médico, con alertas para cuando no se toma la medicación. Se necesita investigación para comprender mejor las respuestas de los pacientes a estos dispositivos y este tipo de monitoreo.

La comunidad clínica parece satisfecha con el uso de una tecnología anticuada para administrar los medicamentos. Por consiguiente, la tecnología de los inhaladores de dosis medida no progresó en 25 años. Así, no es sorprendente el hecho de que efectivamente los medicamentos disponibles no sean utilizados.

Aunque no se recomiendan ensayos terapéuticos individuales como base para las decisiones terapéuticas prolongadas, tales ensayos son inevitables en al menos algunos contextos (por ej., sibilancias en niños <5 años). Sin embargo, pueden hacerse más allá de la prescripción de un inhalador y evaluando si funcionó después de un ensayo de 6 semanas. Estos ensayos m-de-1 deben ser controlados con placebo y doble ciego, y deberían incorporar el monitoreo electrónico de la adherencia, incluyendo la adecuación técnica de la inhalación.

Clínicas del asma del siglo XXI

Las personas jóvenes utilizan las redes sociales para comunicarse varias veces al día; ¿por qué no usarlas en el cuidado de la salud?

Considerando el manejo del asma en un contexto más amplio, los métodos para mejorar al paciente y la atención médica suelen descuidarse. Los principios básicos, como el control periódico de la técnica del inhalador y la implementación de un sistema de atención para el autocontrol del asma guiado, siguen siendo un componente básico del tratamiento del asma.

Uno de los conceptos importantes de los planes para el manejo del asma es la necesidad de establecer día a día el tratamiento de la afección de un modo unificado, y no centrarse únicamente en el manejo de los ataques de asma o asumir que los ataques de asma son inevitables.

En la práctica, las consultas ambulatorias no han cambiado en más de un siglo; una breve consulta cara a cara de alguien con un médico y un conocimiento variable del paciente y la enfermedad, quien podría o no tener acceso a las notas previas. El reto ahora es utilizar los avances en la información tecnológica y la comunicación que se han infrautilizado en el pasado, mejorar dichas asociaciones sobre la base de la evidencia y rentabilidad.

Las personas jóvenes utilizan las redes sociales para comunicarse varias veces al día; ¿por qué no usarlas en el cuidado de la salud?

Se puede usar la aplicación de un teléfono inteligente para saber cuántos pasos ha dado una persona en un día, podrían usarse aplicaciones para monitorear continuamente y en tiempo real la enfermedad de las vías respiratorias, evitando la necesidad de que los pacientes lleguen a percibir los síntomas. La evidencia indica que este enfoque de trabajo funciona, e incluso en los países de ingresos bajos y medios donde muchos individuos tienen teléfonos inteligentes que podrían utilizarse para mejorar el acceso a la atención de la salud.


? Enfermedades sibilantes a través de las edades

 ¿Dónde nos encontramos ahora? 

La curvas de evolución de la función de las vías respiratorias en los pacientes entre la primera y décima década de la vida y otros datos destacan 3 etapas clave en las que el desarrollo puede afectar el riesgo a largo plazo de la enfermedad de las vías respiratorias: el nacimiento, la infancia y después de los 25 años.

  1. Primero debe confirmarse la función pulmonar normal al nacer porque la función pulmonar anormal al nacer o en pacientes <5 años continúa al menos hasta la tercera década de la vida.
     
  2. Segundo, el crecimiento normal de la función pulmonar debe ser confirmado durante la infancia hasta que alcance una meseta entre los 20 y los 25 años.
     
  3. Tercero, en los individuos >25 años, la función pulmonar normal debe ser confirmada porque su disminución acelerada después de esta edad conduce a una función pulmonar deficiente en la vida posterior.

Se han estudiado muchas cohortes de nacimiento y otras cohortes superpuestas, en algunos casos con seguimiento de varias décadas. En la primera infancia, “como comunidad clínica necesitamos pasar de responder preguntas irrelevantes referidas a la edad a la que el asma puede ser diagnosticada (que no es ni un diagnóstico simple ni una pregunta inteligente) y en su lugar considerar los rasgos tratables de la enfermedad de las vías respiratorias.” Los médicos todavía discuten sobre lo que es la bronquiolitis, las sibilancias  virales y el asma en la primera infancia, sin definir claramente los términos, y no se dispone de biomarcadores para diferenciarlos.

Se sabe que los virus son importantes desencadenantes de los ataques de sibilancias, pero todos los virus se consideran iguales e igualmente resistentes al tratamiento, sobre la base de una pequeña cantidad de datos. La evidencia de que los niños con inflamación eosinofílica de las vías aérea con obstrucción variable del flujo de aire entre los 5 y los 16 años tienen obstrucción al flujo aéreo al nacer o a edad temprana, pero con excepción de la ocasionada por el humo del tabaco y la contaminación (de una manera mediata), todavía es poco claro cómo se previenen estas anomalías.

La sensibilización con aeroalergenos (en particular, la sensibilización temprana múltiple) se asocia al mismo tiempo con la aparición de síntomas, pérdida de la función pulmonar e hiperreactividad persistente de las vías respiratorias, pero no se dispone de métodos de prevención, a pesar de que la función de vía aérea evoluciona desde la edad temprana (<5 años) hasta la mitad de la vida, lo cual indica que los primeros 5 años de vida son cruciales.

Las infecciones virales tempranas como el rinovirus o las enfermedades infecciosas respiratorias por virus sinciciales no se pueden prevenir en la mayoría de los niños, y los enfoques para combatir el virus sincicial produjeron resultados mixtos. Por otra parte, la clínica está inundada con preguntas irrelevantes, tales como: ¿los niños con enfermedad de células falciformes, displasia broncopulmonar y otras causas de sibilancias tienen asma?

En cambio, es necesario tratar de establecer la naturaleza de la enfermedad de las vías respiratorias teniendo en cuenta la limitación del flujo aéreo, la inflamación eosinofílica de la vía aérea, la infección y la hipersensibilidad del reflejo tusígeno.

El conocimiento de las trayectorias evolutivas del asma es escaso. Los estudios sobre patrones de sibilancias y su relación con la edad proporcionan poca información sobre el desarrollo de los cambios en los mecanismos de las mismas. Por ejemplo, se asume que el asma en los niños de 5 a 16 años va por los mismos caminos que el asma de los adultos, sin embargo, algunas evidencias indican que en el asma grave, las citocinas epiteliales innatas y las células linfoides innatas negativas podrían ser más importantes en los niños que en adultos.

Por otra parte, los fenotipos clásicos del asma y sus complicaciones  (por ej., asma sensible a la aspirina, aspergilosis broncopulmonar alérgica, asma ocupacional, asma tardía) permanecen entre los adultos, con pocos intentos de comprender si estas condiciones tienen sus orígenes tempranamente; a pesar de la evidencia de que las mujeres con la denominada asma de comienzo tardío tenían realmente síntomas y anomalías fisiológicas en sus primeros años de vida, el término comienzo tardío prejuzga el problema y desalienta cualquier consideración del probable origen temprano.

El recuerdo de las principales enfermedades respiratorias de la infancia (por ej., neumonía, tos ferina, sibilancias recurrentes o la denominada  bronquitis recurrente) es pobre, y estas enfermedades se van olvidando o, por el contrario, siguen erróneamente presentes en los adultos entrevistados.

En el contexto de la enfermedad pulmonar intersticial, los datos han mostrado que la misma mutación del gen (proteína tensioactiva C) en la misma familia puede causar diferentes enfermedades pulmonares-proteinosis pulmonar alveolar neonatal, fibrosis pulmonar de comienzo en la edad adulta-presumiblemente asociadas a genes modificadores y a exposiciones ambientales.

Los datos de animales indican que las exposiciones transitorias durante las fases clave del desarrollo (por ej., hiperoxia neonatal) podrían  afectar las respuestas a los alergenos y virus en la vida adulta. Así, algunos de los fenotipos adultos que no se observan en la infancia podrían ser la manifestación de una condición que causa una enfermedad de las vías respiratorias completamente diferente.

En el sistema respiratorio en desarrollo pueden necesitarse adaptaciones complejas del comportamiento para adaptarse a las cambiantes condiciones, desde el feto hasta la edad adulta

Estas ventanas etarias podrían representar una oportunidad importante para el tratamiento o las estrategias de prevención primaria. Es improbable realizar un estudio prospectivo en una cohorte de nacimiento que sea lo suficientemente grande como para investigar estos fenotipos adultos relativamente poco comunes, e incluso si tal estudio se hiciera, los resultados solo interesarían a las generaciones futuras; por lo tanto, se necesita un enfoque diferente.

La evolución del cuadro clínico de la enfermedad se caracteriza por muchos factores genéticos y factores de riesgo ambientales con efectos pequeños y una gran variabilidad fenotípica, particularmente en la primera infancia. Pero las relaciones causales entre estos factores no están claras. Li y col. postularon que los pequeños riesgos podrían agravarse en la vida adulta, dependiendo del número de alelos de riesgo asociados, lo que da la probabilidad de ocurrencia y amplificación de la gravedad del asma.

Por otra parte, los efectos de un riesgo podrían ampliarse por una exposición en la vida adulta (por ej., exposición ocupacional) o se vuelven relevantes durante el envejecimiento pulmonar (por ej., alteración del desarrollo entre el nacimiento y los 5 años de edad).

Sin embargo, el desarrollo del sistema respiratorio infantil es complicado por los procesos de crecimiento y adaptación a los entornos cambiantes, incluida la transición del ambiente intrauterino al extrauterino. Las complejidades también ocurren en el adulto envejecido debido a la senescencia.

A pesar de que algunos resultados podrían deberse a un efecto acumulativo, la teoría de la complejidad sugiere que estos mecanismos y las interacciones probablemente sean mucho más complejas, no lineales, y siguen siendo no solo desconocidas sino que tampoco son consideradas.

Las interacciones solo pueden ser la base de los principios generales inherentes a los sistemas biológicos, tales como la degeneración. La degeneración de los sistemas biológicos se refiere a la capacidad de las vías para exhibir características funcionales similares o disímiles dependiendo del contexto.

En el sistema respiratorio en desarrollo pueden necesitarse adaptaciones complejas del comportamiento para adaptarse a las cambiantes condiciones, desde el feto hasta la edad adulta. En vista de tal efecto, el riesgo general de asma no siempre puede ser simplemente el resultado de factores de riesgo de asma individual acumulados, y será necesario un modelado matemático y mucho más sofisticado. Esta supuesta multitud de pequeños efectos no letales podría haber contribuido a la evolución de una mayor heterogeneidad de fenotipos que los considerados antes, habida cuenta de la necesidad de que los seres humanos se adapten a diversos entornos.

A pesar de la complejidad de los numerosos efectos pequeños y la gran variabilidad en la aparición del asma, han surgido algunos temas. Los patrones altamente descriptivos de las sibilancias durante la primera infancia han sido sorprendentemente coherentes entre las cohortes de nacimiento. Claramente, la complejidad de las trayectorias del asma no se puede describir en términos simples, o solo por mediciones de sección transversal.

Lo que no está claro es por qué el asma se desarrolla en algunos contextos (y aparentemente podría no resolverse), y otros individuos continúan sanos. Es probable que en esta enfermedad compleja estén involucrados varios subsistemas, interactuando a la manera de una red.

Estos subsistemas o los compartimentos incluyen el crecimiento y desarrollo de la estructura pulmonar, la inmunidad innata (infecciones virales, surfactante mucociliar, receptores símil toll) ye inmunidad adaptativa (IgE e IgG4, respuesta a infecciones), sensibilización alérgica, función epitelial (barrera y secreción), respuesta al estrés oxidativo, remodelación y mecanismo de reparación, función del músculo liso, tasa metabólica y nutrición, interacción con el microbioma y muchos otros.

En particular, todos estos subsistemas están influenciados por reguladores genómicos y epigenómicos específicos, alterados por factores ambientales que podrían ser específicos para ese compartimento. Los cambios genómicos y epigenómicos no solo se han asociado con la atopia y el asma sino también a factores relacionados con la función del músculo liso de las vías respiratorias, la función pulmonar, la respuesta a los glucocorticosteroides, los efectos de la exposición al tabaco prenatal, la contaminación del aire, la sensibilización prenatal, el estrés y las infecciones virales.

Según estas consideraciones, los futuros modelos de asma deben considerar no solo la interacción genes ambiente del organismo sino también los de cada compartimento, y el tipo de interacciones en red entre los compartimentos.

Desarrollo del sistema respiratorio en la salud y la enfermedad

La enfermedad debe ser siempre vista en el contexto del desarrollo y la maduración. La importancia relativa de un polimorfismo específico podría depender de la edad y variar con la regulación génética y epigenética a distintas edades, e incluso puede ser inducida durante el embarazo. La importancia relativa de las respuestas inmunes innatas y adaptativas cambian sustancialmente en el primer año de vida en respuesta a los antígenos ambientales y también en el contexto del asma.

Los cambios madurativos dominantes en cada compartimento o subsistema corporal se producen en diferentes etapas. Por ejemplo, el tamaño de la vía aérea y los volúmenes pulmonares aumentan hasta la adolescencia, mientras que el desarrollo del sistema inmune, o la estabilización del microbioma intestinal se completan a la edad de 5 años (hipótesis 1).

Por consiguiente, si el asma es considerada una respuesta en red a muchos efectos débiles en estos subsistemas, su contribución relativa o su susceptibilidad a los estímulos ambientales también posiblemente cambien con la edad (hipótesis 2).

Los efectos de los factores de riesgo sobre los síntomas respiratorios dependientes de la edad han sido comprobados en el contexto de la exposición al humo del tabaco, estudios de inmigración y exposición agrícola. La programación madurativa probablemente esté determinada por interacciones entre los procesos intrínsecos (por ej., crecimiento) y factores extrínsecos.

El sistema se adapta a través de un proceso que involucra una exposición, la respuesta a la exposición y la posterior adaptación del sistema del huésped a la exposición (plasticidad). Si el subsistema funciona en forma óptima en el nuevo contexto entonces la adaptación funciona bien. En la mayoría de los individuos, estos procesos madurativos resultan en una condición sana y adaptada.

Las consecuencias biológicas de los procesos adaptativos en las enfermedades relacionadas con el asma todavía son poco conocidas. Un modelo de 2014 sugirió que la interacción gen ambiental establece el fenotipo del asma en la infancia. Así, la contribución relativa de un compartimento podría llegar a ser dominante a una edad específica y determinar el fenotipo.

Los autores postulan que la evolución del asma podría ser una aberración de uno o más compartimentos interactuantes diferentes (hipótesis 3). Los compartimentos involucrados en el fenotipo sibilante transitorio podría incluir, entre otros, el tamaño de las vías respiratorias y la respuesta innata a las infecciones virales. Por contraste, las sibilancias persistentes podrían deberse a la estabilización aberrante precoz de la respuesta a la enfermedad, lo que impediría luego una maduración saludable. Los fenotipos intermitentes pueden manifestarse como estados alterados de la estabilidad de la respuesta a las exposiciones medioambientales o una enfermedad persistentes no reconocida entre los ataques.


¿Hacia dónde queremos ir?

Es necesario evaluar los componentes clave del proceso de la enfermedad con un enfoque multidimensional o incluso multinivel (gen-molécula-célula-órgano), y la interacción entre ellos, con el fin de cuantificar sus contribuciones relativas. También hay que desentrañar cómo los genes y los factores ambientales afectan a los compartimentos clave que conducen efectos acumulativos e incluso cruciales en el contexto del desarrollo.

Este análisis de la red es bien conocido en los sistemas biológicos. Así, necesita un cambio gradual en los estudios longitudinales, resultados bien definidos que reflejen los compartimentos (función pulmonar, inmunológico, inflamatorio, metabólico, genético, epigenético). Por otra parte, la medicina sistemática no suele tener en cuenta la idea del fenotipo clínico, y por lo tanto, los endotipos relacionados pueden ser cambiados por el medio ambiente.

En un síndrome como el asma, en el cual los síntomas están fuertemente determinados por la interacción con el medio ambiente, la cuantificación y caracterización de las respuesta de los individuos a la exposición (es decir, cada exposición a la cual un individuo está sujeto desde la concepción hasta la muerte) es muy importante.

Claramente, aún si un nuevo estudio de cohorte de estas complejidades comenzara hoy, pasarían muchos años hasta que la nueva información estuviera al alcance de todos y es probable que en ese momento el foco de interés de las investigaciones haya virado hacia nuevas áreas. Por lo tanto, los estudios transversales y longitudinales deben utilizarse de manera innovadora.

Por ejemplo, un marco  biológico detallado de individuos con una rápida disminución de la función pulmonar en la vida adulta se compara con los mismos parámetros iniciales de la vida, para determinar si este grupo puede ser detectado tempranamente, en un momento en que una intervención podría evitar un deterioro posterior.

¿Las diferentes asociaciones podrían representar un proceso de doble vía-fenotipos biológicos tempranos y características particulares asociadas a fenotipos posteriores? Algunas cohortes no contaban con estudios del microbioma inicial, pero pueden obtenerse muestras en la edad media tardía y compararlas con las muestras de cohortes infantiles y de adultos jóvenes, así como se explora en los modelos animales. Este enfoque no es el enfoque científico ideal, sino que representa un enfoque pragmático para comprender la complejidad biológica longitudinal.

Para desarrollar estrategias preventivas es necesario investigar los eventos tempranos de la vida que afectan la función pulmonar a largo plazo. Es necesario identificar los factores que previenen o revierten los cambios adversos; el requisito previo podría ser el desarrollo normal de los pulmones. La ciencia básica podría ayudar mejorando los modelos animales a largo plazo, haciendo observación en animales en crecimiento y estudios que investiguen las interacciones entre una multitud de pequeños desencadenantes aparte de los desencadenantes individuales (por ej., exposición al ácaro del polvo hogareño).

Los epidemiólogos e investigadores de ciencias básicas necesitan salir de su encierro para modificar estos modelos, los que requieren utilizar el análisis del tipo red para evaluar los compartimentos y vías clave, sus interacciones y sus contribuciones relativas al asma, y establecer cómo estas interacciones resultan en efectos acumulativos e incluso cruciales durante varias fases del desarrollo.

Si estas ideas son correctas, se requieren estudios epidemiológicos más complejos. Sin embargo, se necesita una mayor compresión científica antes que un nuevo estudio de cohortes de nacimiento pueda abordar la complejidad de estas preguntas. El reto consiste en hallar la manera de monitorear la función compartimental y las interacciones gen ambientales que son aceptables en grandes estudios poblacionales y longitudinales. El reto también es buscar cohortes existentes para obtener datos que den información sobre estas complejidades.

La investigación debería cambiar el foco pulmonar, y considerar si otros órganos (por ej., cardiovasculares, endocrinos, metabólicos o neurológicos) podrían haber tenido anomalías del desarrollo. Las pequeñas reducciones de la función pulmonar y el peso al nacer se asocian con el aumento desproporcionado de las tasas de mortalidad: ¿son éstos signos de advertencia para todo el cuerpo? Desde un punto de vista clínico, la atención se centra en la focalización de la manifestación inmediata de la enfermedad, la cual no responde 3 preguntas básicas:

¿Cuál fue la trayectoria evolutiva hasta el estado actual?

¿Cuáles son los componentes actuales de la enfermedad de la vía aérea?

¿Cuál será la trayectoria evolutiva de allí en adelante?

Solo este tipo de enfoque ofrece la oportunidad de modificar el tratamiento del asma más allá de los cuidados paliativos.


? Más allá de los cuidados paliativos: hacia la prevención y la curación

¿Dónde nos encontramos ahora?

La mayor necesidad no satisfecha en el asma generalmente es conseguir una mayor eficacia terapéutica para los pacientes con asma crónica que son refractarios a los tratamientos actualmente disponibles. A pesar de que este requisito resuena comprensiblemente en los médicos tratantes y sus pacientes, la aceptación general de esta necesidad como prioridad número uno traducida en una proporción de investigación sobre el asma a nivel comunitario, y en los desarrolladores de fármacos, prestadores de atención médica y autoridades reguladoras, sirve para perpetuar lo aceptado en los países desarrollados (y cada vez más en países en desarrollo): las sibilancias intermitentes de la primera infancia progresan inevitablemente al asma persistente en la adolescencia, seguido de la dependencia farmacológica para toda la vida.

Desde la perspectiva de la salud pública, la mayor necesidad insatisfecha de asma es radicalmente diferente: la ausencia de tratamientos seguros y eficaces para la prevención primaria o secundaria del asma que puede ser utilizada tan pronto como sea posible en el proceso de la enfermedad.

Los grupos que desarrollaron las guías son parcialmente responsables de la baja prioridad concedida a las estrategias de prevención primaria. Debido a que las guías se centran en el asma establecida y no en las causas subyacentes fundamentales, sus recomendaciones han establecido una agenda para el control del asma y no parra su curación, sin intentar idear estrategias de intervención tempranas para prevenir la progresión a ese estado. La atención basada en el control de la enfermedad ha informado mucho sobre la innovación en el asma.

El interés en la atención basada en el control está dirigido a los nuevos y más potentes corticosteroides inhalados y agonistas ß2 de acción prolongada, 1 vez/día, y que pueden ser caracterizados simplemente como más de lo mismo. Los autores se preguntan: ¿Necesitamos realmente más corticosteroides inhalados? ¿Debe el National Institute for Clinical Excellence y otras instituciones prohibir la concesión de licencias a cualquier nuevo corticosteroide o agonistas β2 de acción prolongada, a menos que sean más baratos y tan eficaces como los fármacos ya disponibles?

Por otra parte, los corticosteroides inhalados cada vez más potentes pueden ser dañinos. La mucosa de las vías respiratorias requiere sofisticados mecanismos inmunológicos de defensa contra los agentes patógenos y otros irritantes inhalados, y los corticosteroides inhalados aumentan el riesgo de neumonía, tuberculosis e infección atípica por mico bacterias.

Los nuevos corticosteroides inhalados han dado lugar a un aumento en espiral de los costos del tratamiento del asma, los que parecen seguir aumentando a pesar de la evidencia de su rendimiento decreciente. ¿Las nuevas formulaciones de corticosteroides inhalados son realmente mejores que la beclometasona?

Previamente, algunas personas han argumentado que la continuación de esta tendencia es inevitable a menos que se produzca un realineamiento sustancial en la política de la industria farmacéutica para desarrollar fármacos que no sean siempre del mismo tipo de los ya existentes, con un cambio paralelo en la política de licencias por parte de las autoridades reguladoras, para el desarrollo de los fármacos que pueden detener la progresión del asma aguda a crónica, cuando la enfermedad se manifiesta en la niñez. Es necesario un debate que informe los riesgos frente a los beneficios potenciales de este enfoque.


? ¿Hacia dónde queremos ir?

La clave es reconocer las diferencias entre las vías que inician el asma y las que propagan la enfermedad. En la enfermedad temprana, no hay inflamación celular y los corticosteroides inhalados son ineficaces. Las vías iniciales del asma necesitan un conocimiento detallado para permitir el desarrollo de intervenciones específicas en biomarcadores detectados en grupos de alto riesgo de bebés y lactantes, con biomarcadores validados para evaluar la respuesta.

Este problema no ha sido completamente ignorado por la comunidad de investigadores del asma: como resultado del grupo relativamente pequeño enfocado en la pediatría en las últimas dos décadas, los datos sobre el desarrollo del asma desde la vida fetal hasta la adultez temprana se han ido acumulando. Aunque muchas preguntas sobre las causas del asma siguen siendo cuestionadas, estos estudios son más notables por la amplia concordancia en muchos de sus hallazgos asociados con los principales factores de riesgo operativos durante la primera infancia, particularmente con el fenotipo del asma atópico más frecuentemente hallado.

Se observó que los factores de riesgo hallados son las infecciones del tracto respiratorio inferior y los patrones particulares de sensibilización a los aeroalergenos que pueden actuar independientemente en asociación con ciclos episódicos de inflamación de las vías respiratorias, acompañados de sibilancias. La recurrencia de estos eventos inflamatorios, en particular entre el nacimiento y los 5 años, cuando las tasas de crecimiento del pulmón postnatal son más elevadas, parece perturbar la maduración de las funciones respiratorias, predisponiendo al desarrollo del asma persistente.

Por otra parte, estos mismos eventos sirven como principales desencadenantes de las exacerbaciones una vez establecido el fenotipo del asma atópico, potencialmente conduce a un círculo vicioso de síntomas con función pulmonar persistentemente baja. El único tratamiento disponible es la inmunoterapia con alergenos; considerando que los beneficios de los corticosteroides se pierden en cuanto se suspende el tratamiento, el beneficio de 3 ciclos anuales de inmunoterapia con polen de hierba para la rinitis alérgica se ha encontrado que continuará durante años después del cese.

Estos hallazgos proporcionan un marco para las pruebas sistemáticas de una gama de opciones terapéuticas asociadas a la prevención primaria y secundaria, basada en tener como efectivo selectivo a esos dos factores de riesgo interrelacionados (menos infecciones de las vías respiratorias y particulares patrones de sensibilización a los aeroalergenos) que contribuyen considerablemente a la susceptibilidad para los síntomas al comienzo de la vida.

En principio, la inflamación resultante de la activación local de las vías antimicrobianas o atópicas es posiblemente un objetivo plausible del tratamiento agudo dirigido a lactantes y niños pequeños con recurrencia de síntomas; sin embargo, los corticosteroides inhalados solos no son la estrategia para el tratamiento modificador de la enfermedad temprana. Otros tratamientos podrían ser adaptados al contexto con propósitos profilácticos en grupos de alto riesgo y tratamiento prolongado.

Los autores consideran que no se deben desarrollar más medicamentos genéricos: “el esfuerzo real debería centrarse en pasar del tratamiento para el control de la enfermedad al tratamiento para la prevención o la curación.”


Atacando los ataques de asma

¿Dónde nos encontramos ahora?

La EPOC y los ataques de asma son responsables hasta de un 10% de las hospitalizaciones médicas agudas

Es importante utilizar una terminología clara. Las definiciones varían y algunos eventos, como los episodios de aumento de los síntomas o la mayor limitación del flujo aéreo, se han identificado en algunos estudios como exacerbaciones leves. Estos episodios tienden a responder a los agonistas ß2 de acción corta prescritos para el alivio de los síntomas y son prevenidos por la prescripción de los agonistas β2 de acción prolongada, mientras que los eventos que llevaron a la prescripción de corticoides orales o la hospitalización responden menos, sugiriendo diferencias importantes en la patogénesis.

La evidencia indica que los acontecimientos más graves (es decir, la atención médica no programada o el uso no programado de corticosteroides) se asocian con la pérdida de la capacidad de respuesta broncodilatadora y la presencia de la inflamación de las vías aéreas. Los eventos definidos de esta manera han demostrado ser una medida confiable del resultado y son altamente sensibles al tratamiento antiinflamatorio. Sin embargo, todavía se necesitan más biomarcadores objetivo de diferentes patrones inflamatorios asociados al deterioro y la recuperación, en lugar de enfoques anticuados y subjetivos.

Una consecuencia de no discriminar claramente entre la pérdida del control de los síntomas y los ataques de asma genuinos ha sido que la inadecuada palabra exacerbación se utilice a menudo para describir los ataques agudos de asma. Este término ha fomentado la suposición de que estos ataques son ligeramente inconvenientes y fácilmente reversibles, en lugar de ser considerados un marcador de alto riesgo de futuros ataques e incluso de muerte. En el contexto de muchas enfermedades de las vías respiratorias, esta percepción es una caricatura.

La EPOC y los ataques de asma son responsables hasta de un 10% de las hospitalizaciones médicas agudas. En el Reino Unido, los ataques pulmonares y la EPOC tienen tasas de mortalidad y costos comparables a los de los ataques cardíacos. El asma se asocia con una disminución más rápida de la función pulmonar, como sucede en la fibrosis quística pulmonar. En un análisis post hoc del estudio START en niños y adultos, pero en especial no en adolescentes, en personas que experimentaron un ataque de asma se observó una disminución acelerada de los valores a espirométricos comparados con el placebo, lo que no sucedió con la budesonida.

El efecto protector de la budesonida sugiere que esa disminución acelerada de la función pulmonar podría ser prevenida. Si las exacerbaciones se asociaron con una mala adherencia o con la gravedad intrínseca de la enfermedad es irrelevante para la cuestión de si el ataque pulmonar resulta un término útil. El término exacerbación no describe un inconveniente temporal sino un signo de mal pronóstico, lo que requiere una acción inmediata.

Un problema adicional con respecto a la disociación entre los síntomas o la función desordenada de las vías respiratorias y el riesgo de ataques de asma es que no se puede asumir que un paciente asintomático con función pulmonar normal esté libre de riesgo. En este nuevo entendimiento, dicen los autores, los algoritmos de monitoreo y los objetivos terapéuticos del asma tendrán que cambiar.

A pesar de comprender los factores de riesgo de los ataques y disponiendo de biomarcadores que proporcionan una mejor perspectiva de los riesgos prevenibles que están disponibles a partir de la evaluación basada en los síntomas y la fisiología, la estratificación del riesgo no es parte de la práctica clínica habitual. Una reciente encuesta del Reino Unido volvió a mostrar que los pacientes aparentemente de bajo riesgo siguen muriendo de asma. Anteriormente se esbozaron nuevos algoritmos de manejo aplicables en la atención no especializada, que incluyen una clara evaluación y cuantificación del riesgo de ataques y el beneficio probable del tratamiento.

Estas evaluaciones necesitan traspasar las vías respiratorias, extrapulmonares, ambientales y del estilo de vida. Es necesario establecer si este enfoque ayuda a los pacientes a comprometerse con el tratamiento prolongado y a los prestadores de atención médica, a decidir sobre el tratamiento disponible y asequible. La respuesta clínica a los ataques agudos es estandarizada y basada en una evaluación unidimensional de la gravedad, a pesar de la creciente evidencia de que los episodios son tan heterogéneos como las vías respiratorias estables.

El ataque agudo proporciona una oportunidad para hacer una evaluación global y exhaustiva de las circunstancias del ataque. ¿Estamos aprovechando bien esta oportunidad? se preguntan los autores. Los pacientes hospitalizados con un ataque agudo tienen mal pronóstico y con frecuencia requieren un tratamiento adicional, en particular a corto plazo. “¿Podría hacerse algo más para evitar que esto suceda?” Un paso inicial podría ser terminar con la prescripción de una dosis de corticosteroides orales a plazo fijo, sin seguimiento para evaluar la respuesta.

Por otra parte, los protocolos de tratamiento deben exigir una reevaluación de todos los aspectos de la atención para identificar lo siguiente: ¿Qué es lo que salió mal y pudo haberse prevenido? ¿La respuesta fue correcta en términos del plan de tratamiento? y ¿Se debe alterar el plan terapéutico usando criterios válidos?

Existe un problema aún mayor en relación con los ataques de sibilancias en los niños desde recién nacidos hasta los 5 años. Hay pruebas contradictorias sobre si el tratamiento con corticosteroides o antagonistas del receptor de leucotrieno reduce el riesgo de ataques o son útiles en el tratamiento de los ataques. Es urgente contar con terapias efectivas en este grupo etario.

 ¿Hacia dónde queremos ir?

La mala respuesta a las exacerbaciones de la comunidad respiratoria muestra un marcado contraste con la actitud de los  cardiólogos, altamente eficaz y una respuesta que cambia la vida después de un ataque cardíaco.

Los neumonólogos deben emulan a los cardiólogos de la siguiente manera: primero, un ataque pulmonar no es un inconveniente temporario-puede asociarse con daño permanente y es un signo de mal pronóstico (incluido el riesgo de muerte) a menos que se haga algo y los pacientes y las familias necesitan saberlo. Segundo, un ataque pulmonar debe dar lugar a una revisión completa de todos lo el problema, incluyendo comorbilidades, manejo, adherencia, factores adversos ambientales y problemas psicosociales. Tercero, los clínicos deben aprovechar al máximo las oportunidades para prevenir estos episodios.

En muchos países se han identificado los períodos de alto riesgo de ataques de asma, incluidos los períodos en los que los niños retornan la escuela en el otoño, las tormentas eléctricas a principios del verano, y los virus respiratorios invernales.

 

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