Previene o retrasa el inicio | 01 OCT 17

Metformina para la prevención de la diabetes

Datos del Diabetes Prevention Program Outcomes Study el estudio de metformina para la prevención de la diabetes mayor y más prolongado
Autor/a: Aroda VR, Knowler WC Crandall JP et al Diabetologia (2017) 60:1601–1611
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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Resumen

  • En este artículo se resumen los datos del Diabetes Prevention Program/Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPP/DPPOS) el estudio de metformina para la prevención de la diabetes mayor y más prolongado.
     
  • El DPP fue un estudio aleatorizado, controlado de 3234 participantes con alto riesgo de sufrir diabetes. Los participantes fueron asignados a placebo o metformina 850 mg dos veces al día, o intervención intensiva en los hábitos de vida. La fase metformina/placebo se finalizó un año antes de lo previsto debido a su eficacia.
     
  • Al término del DPP, los participantes continuaron el seguimiento en el DPPOS. Los participantes originalmente asignados a metformina la continuaron recibiendo, sin enmascarar. La cohorte DPP/DPPOS ya tiene un seguimiento de más de 15 años. A los 2,8 años, la metformina disminuyó la incidencia de diabetes en el 31% en relación con el placebo.
     
  • El estudio DPPOS analizó los efectos a largo plazo de la metformina y mostró una reducción del riesgo de diabetes del 18% a los 10 y 15 años de la aleatorización. A 15 años, la falta de progresión a la diabetes se asoció con un 28% de menos riesgo de complicaciones microvasculares. Datos recientes sugieren que la metformina puede disminuir el desarrollo de  aterosclerosis en hombres.
     
  • El seguimiento prolongado, que continua en el DPP/DPPOS, en la actualidad está evaluando la posible importancia de la metformina, iniciada precozmente en el espectro de la disglucemia, en la morbilidades de etapas más tardías, entre ellas la enfermedad cardiovascular y el cáncer.

INTRODUCCIÓN

El Diabetes Prevention Program - Programa de prevención de la diabetes- (DPP por las siglas del inglés; 1996–2001), es un estudio aleatorizado, controlado cuyo objetivo fue prevenir o retrasar el inicio de la diabetes tipo 2. La metformina se eligió como una de las intervenciones, sobre la base de su mecanismo de acción y su seguridad y tolerabilidad aceptables.

Las otras ramas del tratamiento fueron la intervención en los hábitos de vida o el placebo [1, 2]. La posibilidad de prevenir la diabetes o retrasar su inicio en adultos de alto riesgo se planteó durante décadas. Se efectuaron pequeños estudios aleatorizados con fenformina o tolbutamida en las décadas de 1960/70, pero no fueron concluyentes [35]. Estudios posteriores más grandes efectuaron intervenciones en los hábitos de vida que fueron eficaces [6, 7]. El DPP fue el primer estudio importante de prevención de la diabetes con metformina [2].

El DPP/Diabetes Prevention Program Outcomes Study – DPP/Estudio de resultados del programa de prevención de la diabetes- (DPPOS por las sigas del inglés) es el mayor estudio clínico controlado de metformina en una población con alto riesgo de contraer diabetes y también el estudio más prolongado de metformina para cualquier indicación.

Este artículo se centra sobre los efectos de la metformina en la prevención de la diabetes, sus efectos glucémicos y cardiometabólicos prolongados y su seguridad en el DPP/DPPOS.


PANORAMA DEL DPP/DPPOS

Diseño del estudio

El DPP incorporó 3234 participantes de 25 años o más con alto riesgo de contraer  diabetes, definida como intolerancia a la glucosa, con hiperglucemia en ayunas. (5,3–6,9 mmol/l) y un IMC de 24 kg/m2 o mayor. Los participantes fueron aleatorizados para recibir placebo (n = 1082), metformina (n = 1073) 850 mg dos veces al día o intervención intensiva en los hábitos de vida (n = 1079), con el objetivo de obtener un descenso de peso del 7% mediante una dieta hipocalórica, hipograsa y ≥150 min/semana de actividad física de intensidad  moderada [2].

El diagnóstico de diabetes se basó sobre una prueba anual de tolerancia a la glucosa oral y pruebas semianuales de glucemia en ayunas, con el empleo de los criterios diagnósticos de la ADA, donde el diagnóstico debía ser confirmado con la repetición de la prueba [11]. Ante el diagnóstico de diabetes y la glucemia en ayunas ≥7,8 mmol/l la medicación del estudio se suspendió y el participante se derivó a su médico para continuar el tratamiento [2].

El DPP se dio por finalizado en 2001, un año antes de lo planeado debido a que se demostró la eficacia tanto de la metformina como de la intervención en los hábitos de vida [2]  El 88% (n = 2776) de los participantes idóneos del DPP continuaron el seguimiento en el DPPOS, en el que se suspendió el placebo, aquellos antes asignados a metformina recibieron metformina 850 mg dos veces al día (ahora sin ciego) y se reforzaron intermitentemente los mensajes sobre hábitos de vida.

La metformina proporcionada por el estudio se suspendió si se diagnosticó diabetes y la HbA1c era ≥7% (≥53 mmol/mol), por consiguiente fue necesario el tratamiento por el médico del participante [8]. Los resultados en el DPPOS de 2002 a 2013 se centraron en los efectos a largo plazo de las intervenciones para la prevención de la diabetes, las complicaciones microvasculares asociadas con la misma [9] y los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV).

Características de los participantes

El DPP incorporó intencionalmente una población heterogénea, con el 45% de minorías raciales o étnicas, el 20% de 60 años o más y el 68% de mujeres, entre ellas 350 mujeres con antecedentes de diabetes gestacional. La media de la edad a la aleatorización fue de 51 años y el IMC medio fue de 34 kg/m2. La glucemia media en ayunas media fue 5,9 mmol/l y la HbA1c al inicio fue 5,9% (41 mmol/mol). El sexo, la distribución étnica y los factores de riesgo de diabetes fueron similares entre las ramas del tratamiento aleatorizado [2].

Exposición a la metformina

A fin de conocer los efectos de la metformina en el tiempo es esencial separar la exposición del estudio y la que no pertenece al mismo, así como recordar que los participantes del DPP/DPPOS que contrajeron diabetes fuero tratados ulteriormente por sus médicos, a menudo con metformina que no ´pertenecía al estudio.

A los 15 años de la aleatorización el 37% de los participantes originales que habían recibido placebo habían sido tratados con metformina por sus médicos, la gran mayoría con el diagnóstico de diabetes. La exposición media, incluidas la metformina del estudio y la que no pertenecía al mismo, desde 1996 a 2013, continuó siendo muy distinta: 10,7 vs 2,3 años- metformina en los grupos metformina vs placebo [9].

Durante el DPP, la adherencia terapéutica a la metformina, (tomar por lo menos el 80% de los comprimidos del estudio asignados), fue del 72% [2]. Otro 10–15% de los participantes tomó algo de metformina, si bien menos del 80% de los comprimidos asignados. La adherencia a la metformina descendió a un promedio del 49% durante el DPPOS (2002–2013) [9].


RESULTADOS

Efectos de la metformina sobre la prevención de la diabetes

En 2002, el DPP publicó sus datos principales de la fase de tratamiento enmascarado y mostró que los grupos de intervención intensiva sobre los hábitos de vida y los grupos metformina tuvieron menor incidencia de diabetes que el grupo placebo (58% y 31%, respectivamente) [2]. Después, el DPPOS estudió los efectos a más largo plazo de la metformina y mostró mmmenor eficacia para disminuir el riesgo en relación con el placebo durante 10 y 15 años después de la aleatorización. [8, 9].

La incidencia de diabetes durante el DPP fue de 7,8 casos por 100 años-persona en el grupo metformina y 11,0 casos por 100 años- persona en el grupo placebo [2], y disminuyó en el DPPOS (2002–2008) a 4,9 casos por 100 años- persona para la metformina y 5,6 casos por 100 años -persona para el placebo [8], estabilizándose a partir allí. Esta reducida incidencia de diabetes se aproxima a los cinco casos por 100 años-persona observada en el grupo de hábitos de vida durante el DPP, que permaneció casi constante a través del DPP/DPPOS [9].

El puntaje de riesgo genético promedio, derivado de 34 variantes genéticas asociadas con la diabetes tipo 2, disminuyó en el tiempo entre los participantes que seguían sin diabetes en el DPP/DPPOS, en ambos grupos, el grupo metformina y el grupo placebo [13]. Esto sucede porque la menor incidencia anual de diabetes observada en el DPPOS no se debió totalmente al efecto de la intervención en los hábitos de vida durante la transición al DPPOS, sino, en parte, debido al ‘agotamiento de los susceptibles’, o a que la diabetes se manifestó en las personas más susceptibles a la misma durante el DPP y que los restantes participantes del DPPOS eran menos susceptibles a la diabetes [13].

Efectos de la metformina sobre la prevención o el retraso de la diabetes en subgrupos de interés

El DPP no tuvo potencia para evaluar la significación de los efectos en los subgrupos. No obstante, el examen de los efectos del tratamiento en subgrupos de cohortes reveló heterogeneidad significativa. Por ejemplo, los participantes obesos con IMC ≥35 kg/m2 respondieron mejor a la metformina que al placebo, con reducción del riesgo de diabetes del 53%, pero solo reducción del 3% en aquellos con IMC de 22 a <30 kg/m2.

Además, aquellos con mayor glucemia en ayunas (6,1–6,9 mmol/l) tuvieron mayor reducción del riesgo con metformina (48%) que aquellos con glucemia en ayunas de 5,3–6,1 mmol/l (15% de reducción del riesgo). La metformina pareció ser más eficaz en participantes más jóvenes en relación con el placebo, disminuyendo el inicio de la diabetes en un 44% en los de 25–44 años vs el 11% en los ≥60 años al ingreso al estudio.

Durante el DPP, las mujeres con antecedentes de diabetes gestacional aleatorizadas a placebo tuvieron un 71% mayor riesgo de diabetes que las mujeres que tuvieron hijos sin estos antecedentes, a pesar de valores similares de glucemia en ayunas y de glucemia en ayunas a las 2 horas al inicio [14].

Se observa heterogeneidad significativa en respuesta a la metformina con disminución del 50% en la incidencia de diabetes en mujeres con antecedentes de diabetes gestacional y de 14% en mujeres que tuvieron hijos sin estos antecedentes. Diez años de seguimiento en el DPPOS confirmaron estos efectos, demostrando un riesgo sostenido y relativamente mayor de diabetes en mujeres con antecedentes de diabetes gestacional, que disminuyó en un 40% con metformina [15].

Parte del efecto preventivo de la diabetes de la metformina se atribuye el descenso de peso, que fue duradero

Conocimientos del DPP/DPPOS sobre cómo la metformina previene o retrasa la diabetes

¿Efecto farmacológico agudo o mejora de la fisiopatología?
Durante el DPP, las evaluaciones se efectuaron sin interrumpir la medicación del estudio (placebo o metformina), salvo en la mañana de las pruebas de glucemia. Por eso, algún o todo el efecto de la metformina pudo haber sido un efecto transitorio del tratamiento farmacológico que enmascaró la diabetes, en vez de un verdadero retraso del inicio de la diabetes.

El DPP consideró esa cuestión y repitió las pruebas con los participantes que no habían contraído diabetes al término del estudio, 1–2 semanas después de suspender la metformina. Tras este período de depuración farmacológica la incidencia de diabetes se redujo un 25%, comparada con la reducción del 31% observada en el análisis principal, lo que sugiere un efecto más duradero del tratamiento con metformina sobre el metabolismo de la glucosa [16].

 

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