Artículo de revisión | 27 FEB 18

Linaclotida en el Síndrome de Intestino Irritable con constipación

El síndrome de intestino irritable con constipación suele afectar la calidad de vida de los pacientes. La linaclotida es un nuevo fármaco que mostró efectos beneficiosos sobre los diferentes síntomas de esta enfermedad, desde la constipación hasta el dolor abdominal

Introducción

El síndrome de intestino irritable (SII) es un trastorno funcional gastrointestinal frecuente, que se manifiesta con dolor, molestias abdominales y alteraciones de la función intestinal, recurrentes y de curso prolongado. En Europa tiene una prevalencia estimada del 11.5%. Suele observarse con más frecuencia en pacientes menores de 50 años. En los EE.UU. y Europa predomina en las mujeres, pero en Africa, América del Sur y en el sur de Asia, la distribución es similar en ambos sexos.

Aunque es un trastorno benigno, en algunos pacientes disminuye significativamente la calidad de vida, porque provoca alteraciones en diferentes aspectos de las actividades cotidianas, de manera semejante a lo que sucede con otras enfermedades crónicas, como el asma o la migraña. Es un trastorno en el que se necesitan más opciones de tratamiento que las disponibles actualmente.

El objetivo de los autores fue realizar una revisión de las investigaciones realizadas en relación con el uso de la linaclotida para el tratamiento del SII con constipación (SII-C).


SII

La fisiopatología del SII no se conoce cabalmente y su tratamiento es sintomático. Una encuesta realizada señaló que el 40% de los enfermos no se encontraba completamente satisfecho con los tratamientos utilizados y un 20% se manifestó insatisfecho con la atención médica recibida para el SII en el año previo; ese nivel de insatisfacción fue superior al observado con los tratamientos de otras enfermedades crónicas, como la migraña, la depresión o la constipación crónica.

Un aspecto característico del SII es la función intestinal alterada. Puede presentarse con constipación (SII-C), diarrea (SII-D) o una combinación de ambos síntomas (SII-M). Un tercio de los pacientes presenta SII-C que, a su vez, es la forma más frecuente entre las mujeres con este síndrome.

Los fármacos utilizados habitualmente no suelen cumplir las condiciones necesarias para el tratamiento de esta enfermedad: lograr el alivio del dolor abdominal y los síntomas asociados con el SII-C, sin efectos adversos compatibles con el tratamiento de una enfermedad benigna.

La mayor parte de las opciones terapéuticas para el SII-C no fueron estudiadas en estudios clínicos aleatorizados; incluyen fibras, agentes que aumentan el volumen, laxantes, antiespasmódicos, antidepresivos y lubiprostona. Las fibras, si bien pueden regular las deposiciones, no alivian el dolor y pueden causar distensión abdominal. Aún no se cuenta con información suficiente sobre la seguridad y la eficacia de los laxantes osmóticos a largo plazo en estos pacientes. Además, los laxantes pueden ser causa de síntomas similares a los provocados por la enfermedad.

Los antiespasmódicos, si bien se indican con frecuencia, no han mostrado eficacia significativa en los estudios clínicos. Los antidepresivos han mejorado los síntomas, pero sus efectos adversos podrían limitar su utilidad. Los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina parecen más adecuados que los antidepresivos tricíclicos, ya que uno de sus efectos es acelerar el tránsito intestinal.

Con el secretagogo lubiprostona se realizaron estudios clínicos (en fase II y III), con resultados variables sobre el dolor abdominal y el malestar de los pacientes. De los agonistas de los receptores tipo 4 de la 5-hidroxitriptamina (5-HT4), el tegaserod se asoció con efectos adversos cardiovasculares y fue retirado del mercado, y la prucaloprida no fue investigada en pacientes con SII-C.


Linaclotida

La linaclotida es un péptido sintético formado por 14 aminoácidos, con alta afinidad agonista con la guanilato ciclasa C (GC-C), semejante a las hormonas paracrinas peptídicas guanilina y uroguanilina, activadoras endógenas de la GC-C. Se administra por vía oral. En las células epiteliales del colon se une y activa a la GC-C y actúa por dos mecanismos: la activación de GC-C provoca aumento de las concentraciones intracelulares del segundo mensajero del guanosín monofosfato cíclico (GMPc).

Los mayores niveles de GMPc intracelulares activan el GMPc dependiente de la proteinquinasa II, lo que conduce a la fosforilación y activación del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística. La activación de este regulador da lugar a la secreción de cloruro y bicarbonato y la inhibición de la absorción de sodio; así, aumenta el flujo del agua a nivel intestinal y se acelera el tránsito. Un segundo mecanismo demostrado en modelos animales de dolor abdominal fue la reducción de la hipersensibilidad visceral secundaria al estrés y la inflamación. Este efecto parece estar mediado por la vía GC-C/GMPc extracelular.

En un estudio preclínico se halló que, luego de que la linaclotida activa la GC-C, el GMPc es transportado activamente a través de la membrana del epitelio intestinal y actuaría en la submucosa reduciendo la sensibilidad mecánica de los nociceptores colónicos. Sus acciones parecen selectivas, ya que en los roedores con deficiencia de GC-C ese efecto no se encontró.

In vitro, la linaclotida se mantuvo estable en contacto con un medio similar al gástrico. Luego de la administración por vía oral se metaboliza en el intestino delgado, formando un metabolito activo (péptido con 13 aminoácidos).

Se recomienda su administración al menos 30 minutos antes de la ingestión de alimentos.

Varios estudios de experimentación apoyaron la hipótesis de que los efectos analgésicos de la linaclotida fueron mediados por la secreción de GMPc en las células del epitelio intestinal. Como consecuencia de la baja biodisponibilidad del fármaco administrado por vía oral y la expresión restringida de GC-C, sólo actúa a nivel del aparato digestivo, hecho que también se relacionó con la disminución de la probabilidad de efectos adversos sistémicos.

 

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