Análisis farmacocinético y farmacodinámico poblacional | 10 AGO 17

Concentración óptima de ácido valproico en epilepsia

Es posible estimar la concentración ideal de ácido valproico para reducir la frecuencia de las convulsiones en cada paciente mediante el uso de un modelo farmacocinético y farmacodinámico. Esta estrategia podría contribuir con la terapia farmacológica personalizada de la epilepsia
Autor/a: Nakashima H, Oniki K, Saruwatari J y colaboradores PLos One 10(10), Oct 2015

Introducción

En los países desarrollados la tasa de mortalidad general en pacientes con epilepsia es 2 a 5 veces mayor en comparación con la población general, mientras que en países en vías de desarrollo es hasta 37 veces mayor. La mortalidad es especialmente mayor durante los primeros cinco años posteriores al inicio de las convulsiones, y este fenómeno se debe generalmente a la causa subyacente de los episodios y las comorbilidades asociadas. Existen más de 20 anticonvulsivos diseñados para tratar la epilepsia, pero un tercio de los individuos son refractarios a estos compuestos.

El control durante la terapia es habitual en muchos casos, pero no hay correlación adecuada entre la concentración plasmática de varios anticonvulsivos y las dosis usadas, ni con los efectos terapéuticos o tóxicos del fármaco. Es por eso por lo que se suele realizar tratamientos empíricos basados en prueba y error, como modificar las dosis o agregar compuestos según la eficacia y toxicidad del esquema. La evaluación de ciertas características de los pacientes para determinar la concentración óptima de los anticonvulsivos podría ser un enfoque adecuado para el tratamiento farmacológico de la epilepsia.

El ácido valproico es uno de los antiepilépticos más utilizados para tratar las convulsiones generalizadas y las parciales, puesto que actúa a diferentes niveles y su perfil de seguridad es aceptable. Existe gran variabilidad en cuanto a las dosis de este fármaco utilizadas en la práctica clínica, y su potencial de interacción con otros compuestos es alto, por lo que se suelen controlar sus niveles plasmáticos durante el tratamiento. Existe gran variabilidad interindividual en su eliminación, y se cree que la dosis diaria administrada, la edad del paciente, el sexo, el peso corporal y la administración concomitante de carbamazepina, fenitoína, fenobarbital o clobazam pueden afectar este parámetro.

El uso de modelos farmacocinéticos que incluyan estas variables podría permitir la optimización de la dosificación a nivel individual, pero esto debería combinarse con modelos farmacodinámicos, puesto que no siempre hay correlación entre la concentración y la eficacia o la toxicidad. La sustitución de una guanina por una adenina en la posición IVS5-91 del gen SCN1A es un polimorfismo relacionado con la epilepsia con resistencia a carbamazepina, y dado que el ácido valproico actúa en parte mediante el bloqueo de canales de sodio codificados por este gen, se postuló que el polimorfismo podría reducir el efecto terapéutico de este fármaco.

El objetivo del presente estudio es diseñar un modelo poblacional farmacocinético y farmacodinámico para explorar la relación entre la concentración de ácido valproico y la menor frecuencia de convulsiones (con el fin de establecer la concentración plasmática óptima), mediante el uso de un programa no lineal de efectos mixtos, y analizar el impacto de características clínicas y del genotipo de los pacientes sobre esta relación.


► Métodos

Se incluyeron pacientes tratados con ácido valproico de liberación prolongada durante al menos 3 semanas para lograr concentraciones plasmáticas estables del fármaco, que no tomaran además compuestos que pudieran alterar la eliminación del ácido valproico (excepto por otros anticonvulsivos), sin epilepsia idiopática o discapacidad intelectual grave, que no hubieran abandonado el fármaco por efectos adversos y con información completa en la historia clínica.

Se utilizaron guías de la Japanese Society of Epilepsy para seleccionar el anticonvulsivo adecuado para los pacientes, y se modificaron los esquemas si no había control suficiente de los episodios, si se creía que estos eran inducidos por el compuesto o si aparecían efectos adversos intolerables. Se inició el tratamiento con ácido valproico en dosis de 15 a 40 mg/kg diarios en niños o 400 a 1200 mg diarios en adultos, y las dosis aumentaron cada semana en 5 a 10 mg/kg por día o en 200 mg diarios, respectivamente, hasta la dosis máxima tolerada.

 

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