Eficacia y seguridad del Valproato para la prevención de la migraña

► Introducción

La migraña es una enfermedad muy frecuente en los niños, los jóvenes y los adultos de mediana edad; en un estudio, la prevalencia estimada de migraña fue del 14.7% (18.8% en las mujeres, y 10.7% en los hombres). La migraña genera discapacidad sustancial y se asocia con consecuencias laborales y económicas muy desfavorables.

Las terapias utilizadas en los enfermos con migraña se agrupan en dos categorías principales: aquellas destinadas al alivio agudo del dolor y los fármacos que se usan de manera preventiva. La terapia aguda tiene por objetivo la mejoría del dolor que caracteriza el episodio agudo de migraña, mientras que la terapia preventiva se indica con la finalidad de reducir la frecuencia, la gravedad y la duración de los episodios.

Además, se suele utilizar para mejorar la respuesta a los agentes que se utilizan para el tratamiento agudo del dolor, la mejora del estado funcional y la reducción de la discapacidad asociada.

Según las recomendaciones de la European Federation of Neurological Societies (EFNS), la terapia preventiva debe considerarse en los pacientes con migraña y compromiso sustancial de la calidad de vida y el desempeño laboral o escolar, en los enfermos con dos o más episodios de migraña por mes, en los sujetos que no responden de manera favorable al tratamiento agudo del dolor y en los casos con auras frecuentes, muy prolongadas o molestas.

En la presente revisión se analizaron la eficacia y la tolerabilidad del valproato para la prevención de los episodios agudo de migraña en los adultos.

El ácido valproico (AV) se sintetizó en 1882; es un análogo del ácido valérico que se encuentra naturalmente en la valeriana. A temperatura ambiente se encuentra en estado líquido, pero cuando reacciona con una base forma compuestos sólidos. El AV, el valproato de sodio (VS) o la mezcla de ambos (divalproato sódico o valproato semisódico) se comercializan con distintos nombres; en la presente revisión se utilizó la denominación genérica de "valproato".

El VS se absorbe rápidamente; la concentración plasmática máxima se logra entre 1 y 4 horas después de la ingesta, y se mantiene estable durante 4 a 14 horas. Luego de la administración por vía oral se absorbe del 85% al 100% de la dosis. La vida media es de 8 a 20 horas en la mayoría de los pacientes; sin embargo, en ocasiones puede ser mucho más prolongada.

La insuficiencia renal se asocia con prolongación de la vida media. La concentración en estado de equilibrio se alcanza, por lo general, después de 3 a 5 días de tratamiento. El VS se une fuertemente, en aproximadamente un 90%, a las proteínas del plasma; en el líquido cefalorraquídeo, la concentración es del 10% de la plasmática. El VS es fuertemente metabolizado y se elimina por la orina como metabolitos conjugados.

► Mecanismo de acción

El tratamiento farmacológico de la epilepsia se introdujo en 1857, pero en el período entre 1935 y 1960 se introdujeron en el mercado 13 fármacos anticonvulsivos. En los últimos años se renovó el interés por este grupo de drogas y, en consecuencia, se diseñaron nuevos agentes antiepilépticos, con mejor perfil de tolerabilidad, respecto de los fármacos tradicionales; algunos de ellos son útiles también para la prevención de los ataques agudos de migraña.

La utilización de los fármacos antiepilépticos para la prevención de la migraña se basa en los mecanismos de acción, como la modulación general de los sistemas del dolor y, más específicamente, de los sistemas que participan en la fisiopatogenia de la migraña.

El valproato aumenta la neurotransmisión dependiente del GABA y bloquea los canales de sodio y los canales de calcio tipo T, dependientes de voltaje. Hace más de 15 años se identificaron 9 estadios de la migraña, para los cuales, el valproato podría ejercer efectos beneficiosos. Sin embargo, por el momento se desconocen los mecanismos fisiopatogénicos precisos, de relevancia clínica, en la prevención de la migraña.

► Objetivos de la revisión

El divalproato sódico fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos para la profilaxis de la migraña en 1996. La EFNS y el Quality Standards Subcommittee de la American Academy of Neurology y de la American Headache Society establecen que el AV es una de las drogas de primera línea para la prevención de los episodios agudos de migraña.

Aunque existe información sustancial que avala el uso de ciertos antiepilépticos para la prevención de la migraña, se estima que sólo del 3% al 12% de los enfermos con migraña reciben terapia profiláctica. La presente revisión forma parte de la revisión Cochrane “Anticonvulsant drugs for migraine prophylaxis”, publicada en 2004 y actualizada en 2007; en ella se incluyen cuatro partes, destinadas a establecer el papel del topiramato para la profilaxis de los episodios de migraña en los adultos, el papel del valproato (AV, VS o ambos) para la profilaxis de la migraña episódica en los adultos, el papel del gabapentín o la pregabalina y el papel de otros anticonvulsivos para la profilaxis de la migraña en los adultos. En la presente revisión se resume la información acerca de la eficacia y la eficacia del valproato (AV, VS o ambos) en la prevención de los episodios de migraña en los adultos.

► Métodos

La International Headache Society (IHS) ha establecido normativas específicas para la realización de los estudios clínicos en pacientes con migraña; sin embargo, para la presente revisión se incluyeron todos los estudios prospectivos y controlados en los cuales se utilizó valproato de manera regular para evitar los ataques de migraña, para mejorar la calidad de vida o con ambos propósitos.

Se analizaron trabajos en los cuales se incluyeron sujetos adultos (16 años o más) con migraña episódica; los enfermos reunían criterios específicos para la migraña, útiles para la distinción de los enfermos con cefalea tensional. Sin embargo, en la presente revisión, la aplicación de criterios diagnósticos específicos no fue un requisito. Se excluyeron las investigaciones realizadas en enfermos con cefalea diaria crónica, migraña crónica o migraña transformada.

En al menos uno de los grupos de intervención se debían incluir enfermos asignados al tratamiento regular con valproato (AV, VS o ambos), como único tratamiento preventivo utilizado en los períodos libres de migraña, con el objetivo de evitar episodios agudos, mejorar la calidad de vida, o con ambos propósitos.

Los comparadores debían incluir placebo, otros fármacos activos de eficacia comprobada (no experimentales), la misma droga en diferentes dosis, clínicamente relevantes, o terapias no farmacológicas de utilidad comprobada. Los criterios de valoración analizados fueron los cambios en la frecuencia de los episodios de migraña, los índices de respuesta (pacientes con reducción del 50% o más en la frecuencia de los ataques), la calidad de vida y los efectos adversos.

Los artículos se identificaron a partir de una búsqueda bibliográfica en el Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), entre 2005 y 2012; MEDLINE (vía OVID), 2005 a 2013; MEDLINE In-Process (vía OVID), hasta 2013 y EMBASE (vía OVID), 2005 a 2013. También se identificaron los trabajos publicados en dos revistas: Headache y Cephalalgia.

Se tuvieron en cuenta las características de los enfermos, las metodologías de los estudios, las intervenciones, los criterios de valoración y los efectos adversos. Debido a la diversidad en la duración de los estudios y los momentos de valoración, en la medida de lo posible, se aplicó una unidad estandarizada de tiempo (28 días).

Las variables de valoración se registraron desde 4 semanas después de comenzado el tratamiento y durante la totalidad de los estudios. La frecuencia de la migraña se refirió de manera diferente según los trabajos (promedio antes del tratamiento y después de éste y cambios en los puntajes); sin embargo, siempre que fue posible se aplicó la media de los cambios para el mismo enfermo (valores registrados luego del tratamiento, respecto de los valores basales).

La calidad de vida se determinó con el Migraine-Specific Questionnaire (MSQ) y el Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey (SF-36). En un estudio se utilizó el Migraine Disability Assessment (MIDAS). Se tuvo en cuenta el porcentaje de enfermos que refirieron efectos adversos. Se analizó el riesgo de sesgo; la calidad metodológica se determinó con la escala de Jadad.

El criterio principal de valoración para los análisis de eficacia fue la frecuencia de la cefalea, como número de episodios de migraña, en vez de días con migraña, ya que esta última medición se presta a confusión al incorporar la duración de los episodios agudos; además, la duración de los ataques está influida por el uso de medicación sintomática, permitida en la mayoría de las investigaciones.

También se analizó la frecuencia de los episodios de migraña como índice de respuesta, es decir el porcentaje de enfermos con reducción ≥ 50% de la frecuencia, entre los valores registrados antes del tratamiento y después de éste.

Las variables de eficacia se expresaron como diferencias promedio (DP) y odds ratios (OR), con intervalos de confianza del 95% (IC 95%) para la homogeneidad. Cuando se comprobó heterogeneidad importante, se intentó determinar su origen a partir de las características clínicas de los estudios incluidos. No se analizaron simultáneamente los ensayos clínicamente no similares.

Para el análisis global se aplicaron modelos de efectos aleatorios; sin embargo, en los análisis de sensibilidad también se usaron modelos de efectos fijos para los criterios principales de valoración cuando los resultados de los modelos de efectos aleatorios estuvieron en el límite de la significación (0.05 ≤ p ≤ 0.15) y cuando los estudios fueron homogéneos (p > 0.15; I2 < 30%). Se estimaron los OR o los risk ratios (RR), el número necesario a tratar (NNT) y el número necesario para dañar (NND).

► Resultados