Dignóstico y manejo clínico | 09 OCT 17

Enfermedad intestinal inflamatoria en niños

Actualización sobre presentación, diagnóstico y manejo de la enfermedad intestinal inflamatoria en niños
Autor/a: Stephanie B Oliveira, Iona M Monteiro BMJ 2017;357:j2083
INDICE:  1. Página 1 | 2.  Referencias bibliográficas
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INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa son condiciones recidivantes crónicas; la enfermedad de Crohn involucra todo el tracto gastrointestinal de la boca al ano, mientras que la colitis ulcerosa afecta sólo al colon. La incidencia y prevalencia de las enfermedades intestinales inflamatorias (EII)

está aumentando, y 20-30% de los casos se presentan antes de los 20 años de edad. La EII que comienza en la infancia se asocia con una enfermedad más extensa, una mayor actividad de la enfermedad y un curso más complicado que la EII de inicio en la edad adulta.1-3 El retraso medio desde el inicio de la EII pediátrica (EIIP) al diagnóstico es de 11 meses.4 Antes del año 2000, el pilar del tratamiento eran los antiinflamatorios y los corticosteroides, pero ahora el espectro se ha expandido a los inmunomoduladores y productos biológicos.

Dados los avances en la comprensión genotípico-fenotípica de la EII, deberá desarrollarse un tratamiento personalizado para los pacientes individuales. El acortamiento del tiempo hasta el diagnóstico y la adherencia a las guías diagnósticas y terapéuticas deberían conducir a mejores resultados clínicos.5

El enfoque del manejo debe estar en el control de la inflamación intestinal y la optimización de la nutrición, el crecimiento y la calidad de vida (CV), mientras se evitan las enfermedades relacionadas o las complicaciones relacionadas con el tratamiento.6 La presente revisión resume la evidencia sobre la presentación de la enfermedad, el enfoque diagnóstico, y las opciones de tratamiento en niños de hasta 18 años con EII.


► FUENTES Y CRITERIOS DE SELECCIÓN

Se realizaron búsquedas en PubMed hasta diciembre de 2016 utilizando los siguientes términos, solos y en combinación: "enfermedad intestinal inflamatoria", "enfermedad de Crohn", "colitis ulcerosa", "fisiopatología", "epidemiología", "diagnóstico", "manejo de la enfermedad", "complicaciones" y "niño/niños". También se realizaron búsquedas bibliográficas de artículos identificados a partir de estudios relevantes.

La evidencia provino de artículos en inglés que incluyeron estudios aleatorizados, estudios de cohortes, estudios observacionales, meta-análisis, y revisiones sistemáticas. Debido a la escasez de datos pediátricos, también se incluyeron estudios retrospectivos y reportes/series de casos.

Se incluyeron la mayoría de los estudios pertinentes a la revisión, independientemente del número de participantes. También se incluyeron artículos más recientes denominados como "guías" o "prácticas clínicas", y algunos estudios en adultos cuando no había datos pediátricos disponibles.


► EPIDEMIOLOGÍA

Las tasas de EIIP están aumentando en todo el mundo, pero no se cuenta con estimaciones exactas.7 Ontario tiene uno de los índices más altos de EII con inicio en la infancia, con un aumento acelerado de la incidencia en niños pequeños.23Escocia ha experimentado un aumento del 76% en el diagnóstico de EIIP desde mediados de la década de 1990, siendo el mismo a una edad más temprana.24 Las personas que emigraron de regiones de baja a alta prevalencia tienen mayor riesgo de desarrollar EII, particularmente entre la primera generación de niños.25

Datos de Australia indican una incidencia creciente de EIIP, predominantemente en niños de ascendencia europea, con menores tasas en las poblaciones indígenas.26 En una comunidad basada en un sistema de administración de asistencia sanitaria del norte de California, la incidencia de colitis ulcerosa aumentó 2,7 veces en un período de 10 años. Los niños hispanos y asiáticos desarrollaron colitis ulcerosa con más frecuencia que la enfermedad de Crohn.27

En la Columbia Británica, los asiáticos del sur tuvieron una incidencia tres veces mayor de EIIP que los no asiáticos.18 Un estudio basado en población en Wisconsin halló que la incidencia de EIIP fue similar en diferentes grupos étnicos, así como en los condados escasamente poblados en comparación con los densamente poblados.28

El riesgo relativo de desarrollar enfermedad de Crohn de inicio pediátrico fue más alto en áreas afluentes, pero este no fue el caso para la colitis ulcerosa.22 Se ha observado una mayor prevalencia con el aumento de las latitudes para la enfermedad de Crohn de inicio pediátrico en Escocia y para la colitis ulcerosa en Finlandia,22, 29 y se observó un gradiente este-oeste para la incidencia de EII en Europa.30


► FISIOPATOLOGÍA

Una desregulación de la respuesta inmune a las bacterias intestinales comensales debido a una predisposición genética subyacente es la desencadenante de la inflamación crónica

La EII es una enfermedad mediada por el sistema inmunitario. En los últimos años, los aspectos específicos de la interacción de las respuestas innatas y adaptativas al proceso de la enfermedad son cada vez más claros. Los estudios de asociación de todo el genoma han identificado más de 200 loci genéticos asociados con la EII.31 Estos genes codifican para las proteínas implicadas en la inmunidad innata y adaptativa, la autofagia y la integridad de la barrera mucosa y juegan un papel clave en la homeostasis inmune.

Por lo tanto, se cree que una desregulación de la respuesta inmune a las bacterias intestinales comensales debido a una predisposición genética subyacente es la desencadenante de la inflamación crónica.32-34 Factores ambientales probablemente influyen en muchos pasos de la fisiopatología, tales como el efecto de la dieta y el uso de antibióticos en la función de barrera epitelial y la diversidad microbiana.35

El microbioma en la enfermedad de Crohn tiene un aumento en la abundancia de familias bacterianas específicas y una disminución de otras.35 En la EIIP y la EII de adultos, se ha observado una mayor carga de cepas de Escherichia colientero-invasiva.36 Sin embargo, ningún organismo específico ha demostrado causar EII. Recientemente, el interés se ha desplazado hacia el rol del microbioma y los factores ambientales en el riesgo de desarrollo de enfermedades autoinmunes e inflamatorias, incluyendo la EII.

La hipótesis de la higiene teoriza que las personas criadas bajo condiciones sanitarias tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedades mediadas por el sistema inmune, como la EII.37 Una revisión sistemática halló una asociación inversa de varios factores relacionados con la higiene ambiental y el riesgo de EII, que está alineada con la hipótesis de higiene.38


► GENÉTICA

La EIIP es familiar en el 19-41% de los casos, en comparación con el 5-10% en adultos.31 Se reportó una asociación muy significativa entre la enfermedad de Crohn y la interleuquina 23R en personas no judías de ascendencia europea con enfermedad de Crohn ileal; sin embargo, una variante de codificación de la interleuquina 23R también confirió un fuerte efecto protector en una cohorte con enfermedad de Crohn pediátrica.41-42 Una historia familia positiva suele estar presente cuando se diagnostica la enfermedad de Crohn antes de los 11 años de edad.35-43

Los factores genéticos sólo tienen un papel modesto, y los factores epigenéticos pueden desempeñar un rol en el desarrollo de la enfermedad. Se han observado diferentes patrones de metilación del ADN en la EIIP sin tratamiento, lo que apoya la hipótesis de que los factores epigenéticos juegan un papel en la fisiopatología.44


► EVALUACIÓN Y DIAGNÓSTICO

Presentación clínica

Las manifestaciones extra-intestinales incluyen eritema nodoso, granuloma piogénico, uveítis, epiescleritis, artritis, y colangitis esclerosante primaria.

La EIIP presenta una gran variedad de síntomas, tanto gastrointestinales como extra-intestinales. La presentación inicial de la colitis ulcerosa es comúnmente con dolor abdominal y diarrea sanguinolenta. Esto suele derivar en atención médica antes que la presentación más variada y a veces sutil de la enfermedad de Crohn.

Un niño con enfermedad de Crohn puede presentarse con diarrea sanguinolenta y dolor abdominal si presenta colitis o con síntomas más vagos como diarrea no sanguinolenta, pérdida de peso/déficit de crecimiento, malestar, fatiga, anemia o fiebre. La Tabla 1 resume las características de la colitis ulcerosa y de la enfermedad de Crohn en la EIIP.3

Las manifestaciones extra-intestinales pueden ser la presentación inicial de la EII y son más comunes en la enfermedad de Crohn que en la colitis ulcerosa.16 Incluyen eritema nodoso, granuloma piogénico, uveítis, epiescleritis, artritis, y colangitis esclerosante primaria.

Dos estudios de cohorte retrospectivos (n = 160 y n = 153) no encontraron diferencias en la presentación clínica o en la admisión hospitalaria subsecuente entre niños de menor y mayor edad con EIIP.43-45En un registro de consorcio de EEIP (n = 998), el 9,9% de los niños con enfermedad de Crohn tenían 0-5 años, y los niños de este grupo de edad fueron más tendientes a presentar sangrado rectal y a ser diagnosticados inicialmente como con colitis ulcerosa46; tendieron a tener un curso de enfermedad más grave y una mayor carga de morbilidad.45 La baja estatura, observada sólo en la enfermedad de Crohn, se observó en aproximadamente una quinta parte de los casos presentados.4

La EII de inicio muy temprano se define como el inicio de la EII en niños menores de 6 años. La EII de inicio muy temprano es considerada todavía de naturaleza "poligénica", pero un subgrupo de pacientes muy jóvenes, incluyendo recién nacidos, pueden tener una de las formas monogénicas de la enfermedad (deficiencia de XIAP, defectos de señalización de la interleuquina 10, tipo-IPEX), que tienen presentaciones más severas y probablemente no responderán al tratamiento tradicional.47-48 El espectro completo de pruebas diagnósticas y las terapias potenciales para la EII de inicio muy temprano no se cubrieron en esta revisión.

♦ Pruebas basales

Las pruebas basales deben incluir un recuento sanguíneo completo, enzimas hepáticas, albúmina, proteína C reactiva (PCR) y/o velocidad de sedimentación globular (VSG).49 La sensibilidad y la especificidad de la anemia y del aumento de la VSG como predictores de EII fue de 83% y 94% respectivamente (n = 227, estudio retrospectivo).50 En niños con problemas intestinales o nutricionales, la anemia y la trombocitosis tuvieron una sensibilidad del 90,8% y una especificidad del 80% para la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn (n = 103 EII, 50 controles, prueba de screening).51

Las causas infecciosas deben ser excluidas utilizando pruebas de amplificación de ácidos nucleicos o cultivo de heces.52 Los marcadores inflamatorios fecales como la calprotectina y la lactoferrina pueden ayudar a diferenciar la EII del síndrome de intestino irritable, pero también pueden estar elevados en otras condiciones inflamatorias. La calprotectina se correlaciona significativamente con la inflamación de la mucosa en la EIIP y puede utilizarse como un marcador sustituto de inflamación; su normalización indica cicatrización de la mucosa.53

Un meta-análisis de 19 estudios diagnósticos en niños con síntomas gastrointestinales crónicos concluyó que la calprotectina, la PCR y la albúmina tienen un valor clínico potencial para seleccionar niños con bajo riesgo (calprotectina negativa) o alto riesgo (PCR positiva o albúmina baja) de EII (n = 2806).54 Sin embargo, las pruebas de laboratorio normales no siempre pueden excluir la EII.

En la EIIP, se halló recuento de plaquetas, VSG, albúmina o hemoglobina normales en21% de los casos de enfermedad de Crohn leve, 54% de los casos de colitis ulcerosa leve y en el 4% de los casos más graves de enfermedad de Crohn o de colitis ulcerosa (n = 392 EC, 134 CU, estudio prospectivo multicéntrico).55

♦ Serología

Los marcadores serológicos disponibles son: anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos perinucleares atípicos (pANCA), anticuerpos anti-saccharomyces cerevisiae (AASC), anticuerpos contra la porina de la membrana externa de Escherichia coli, secuencia I2 asociada a Pseudomonas Fluorescens, y flagelina CBir1.En un estudio retrospectivo, el panel Serology7 para EII (Prometheus Laboratories, San Diego, CA), cuando se comparó con el análisis de sangre de rutina, tuvo un bajo valor predictivo en el screening para EIIP (n = 394).56 Una revisión reciente concluyó que el uso de anticuerpos séricos sigue siendo complementario en la práctica clínica.57

La serología puede tener un papel pronóstico. Los niños con enfermedad de Crohn que tienen AASC IgA/IgG positivos tienen una alta prevalencia de enfermedad ileocecal o ileal terminal y tienen más probabilidades de necesitar cirugía; en contraste, aquellos con enfermedad de Crohn y pANCA positivos son más propensos a tener pancolitis o enfermedad del lado izquierdo sin compromiso del íleon terminal, siendo la resección ileocecal infrecuente (n = 139, cohorte retrospectiva).58

♦ Endoscopia

La colonoscopia incluyendo la intubación del íleon terminal y múltiples biopsias para histología obtenidas de todos los segmentos del tracto intestinal inferior es esencial para diferenciar la enfermedad de Crohn de la colitis ulcerosa e identificar la localización y la extensión de la enfermedad.49 Puede observarse inflamación ileal aislada en presencia de un colon normal en hasta un 9% de los niños con enfermedad de Crohn, por lo que siempre debe intentarse la exploración ileal.4 A diferencia de los adultos, el 10-34% de los niños con inicio de colitis ulcerosa carecen de características histológicas de colitis crónica en la presentación.59

La esofagogastroduodenoscopia debe formar parte de la primera línea de investigación en todos los casos sospechosos de EII. La ausencia de síntomas gastrointestinales superiores específicos no descarta la presencia de inflamación gastrointestinal superior.60En un estudio retrospectivo de 172 niños con sospecha de EII, el diagnóstico se cambió a enfermedad de Crohn en base a las biopsias obtenidas por esofagogastroduodenoscopia.61 Los datos de un registro de EIIP mostraron que la esofagogastroduodenoscopia ayudó a establecer el diagnóstico final en el 10% de los niños con EII.62

La posibilidad de evitar las radiaciones ionizantes y la sedación profunda/anestesia general con la cápsula endoscópica hace que sea una herramienta atractiva para el diagnóstico y monitoreo de la EIIP. En un meta-análisis de niños sometidos a cápsula de endoscopia (n = 723), el 65,4% tuvo diagnóstico positivo, el 69,4% un nuevo diagnóstico, el 68,3% tuvo un cambio en el tratamiento, y el 2,6% retención de la cápsula.63

En un estudio de cohorte prospectivo (n = 18), la cápsula endoscópica ayudó en el diagnóstico de enfermedad de Crohn en el 83,3% de los casos, afectó la toma de decisiones médicas en el 72,2%, y condujo a un cambio en el manejo médico en el 77,8% de los niños.64

Se halló que la cápsula endoscópica proporcionó información clínica adicional que afectó el manejo y mejoró los resultados de la EIIP en un centro terciario (n = 66 EIIP establecida, 17 sospechosa; revisión retrospectiva).65 Sin embargo, debido a que la histología no puede obtenerse con la cápsula de endoscopia, sigue siendo una herramienta de diagnóstico complementaria.

Directrices

La Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (SEGHNP) y el Grupo de Trabajo de la Sociedad Norteamericana de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (SNAGHNP)/Fundación Americana de Crohn y Colitis recomiendan la colonoscopia total con intubación ileal, endoscopia superior (esofagogastroduodenoscopia), biopsias múltiples y exploración completa del intestino delgado como procedimientos diagnósticos.49 66

♦ Imágenes

Las técnicas de imágenes transversales pueden representar características sutiles de inflamación activa, como proliferación fibrograsa e hipervascularidad mesentérica, así como complicaciones extraluminales tales como fístulas entéricas, abscesos intraabdominales y aire intraperitoneal libre. La naturaleza no invasiva de la imagen hace que sea una herramienta ideal para la evaluación seriada de la actividad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento en pacientes que reciben inmunomoduladores.

Un meta-análisis no halló diferencias significativas en la precisión diagnóstica de diferentes modalidades de imagen, por lo que la elección de las imágenes debe basarse en sus ventajas y desventajas específicas (Tabla 2).69

El seguimiento del intestino delgado con bario ya no es la modalidad de imagen primaria en la EIIP. Sin embargo, sigue siendo la técnica favorita de algunos profesionales ya que es fácil de realizar, está ampliamente disponible, y no requiere sedación.67 68

La tomografía computarizada se puede utilizar para estadificar la EII al momento del diagnóstico y para evaluar las complicaciones. La tomografía computarizada es valiosa para determinar la causa de los síntomas tales como dolor abdominal, vómitos y fiebre en niños con EIIP cuando se presentan en el departamento de urgencias.70La ecografía es adecuada para visualizar las características de la enfermedad de Crohn, como grosor y dilatación intestinal, estenosis, presencia de fístulas, abscesos o cambios inflamatorios en el mesenterio.71

La ultrasonografía de contraste de intestino delgado (USCID) se puede realizar utilizando solución de contraste anecoica por vía oral para mejorar la sensibilidad. En un estudio de 51 niños consecutivos con enfermedad de Crohn sospechada o diagnosticada, la sensibilidad y especificidad de la USCID fueron del 100% y 100% respectivamente en pacientes sin diagnóstico previo y del 96% y 100% respectivamente en la enfermedad de Crohn comprobada.72

La enterografía por resonancia magnética (ERM) tiene una mayor especificidad en niños en comparación con una mayor sensibilidad en adultos. Una revisión sistemática de 11 estudios (n = 496 niños) concluyó que la ERM debería reemplazar a la enteroclisis alimentaria con bario como técnica de imagen del intestino delgado en los centros con experiencia apropiada.73

La resonancia magnética (RM) pélvica se considera el estándar de oro para evaluar fístulas mediante la identificación de los tractos sinusales que contienen líquido con realce periférico, y abscesos que aparecen como colecciones de líquido focal extraluminal con un reborde realzado por el contraste.74 La ERM es la modalidad de imagen de elección en la EIIP en el momento del diagnóstico. Puede detectar el compromiso del intestino delgado y los cambios inflamatorios en la pared intestinal e identificar las complicaciones de la enfermedad.74 75

 Directrices

Los criterios del Colegio Americano de Radiología (CAR) para el estudio por imágenes de un niño o adulto joven con sospecha de enfermedad de Crohn en la presentación inicial dan igual ponderación a la enterografía por tomografía computarizada y a la ERM. Para las imágenes de niños y adultos jóvenes con enfermedad de Crohn conocida y una presentación aguda (dolor abdominal, fiebre o leucocitosis), el CAR da la misma ponderación a la tomografía de abdomen y pelvis con contraste y a la ERM. La recomendación más reciente del CAR para un niño o adulto joven con enfermedad de Crohn conocida y síntomas leves no agudos y estables durante el seguimiento es utilizar la ERM.71


► MANEJO

Una vez establecido el diagnóstico, se deben tomar dos decisiones importantes: cuál tratamiento se debe utilizar para la inducción de la remisión y cuál para la terapia de mantenimiento

El tratamiento de la EII ha evolucionado en las últimas décadas con las múltiples terapias disponibles.76 Para decidir qué tratamiento será más exitoso para un paciente dado, debe considerarse la gravedad de la enfermedad, su ubicación, fenotipo, el efecto de la enfermedad en el crecimiento y el desarrollo y el estado psicosocial del paciente.76

El enfoque para tratar la EII ha sido descripto clásicamente como "top down" (arriba-abajo o descendente) o "step up" (ascendente o escalonada). El enfoque de step-up utiliza fármacos como los aminosalicilatos, antibióticos o terapia enteral y se intensifica a inmunomoduladores, productos biológicos o intervención quirúrgica si la enfermedad empeora.

En el enfoque top down, el tratamiento comienza con medicamentos como los productos biológicos en base a la gravedad de la enfermedad, con la esperanza de que la terapia sea degradada a medicamentos "menos agresivos".76 En realidad, los pacientes no siempre suben o bajan del espectro de medicamentos disponibles para tratar la EII.

Algunos fenotipos son predictivos de un curso complicado y, por lo tanto, llevan a un tratamiento agresivo temprano y continuo. Escalar o intentar el acercamiento al enfoque step-up podría potencialmente prolongar el curso de la enfermedad activa. En caso de empeoramiento de la enfermedad, pueden añadirse fármacos sin sustituirlos otros necesariamente, pasando de la monoterapia a la terapia combinada.77

Una vez establecido el diagnóstico, se deben tomar dos decisiones importantes: cuál tratamiento se debe utilizar para la inducción de la remisión y cuál para la terapia de mantenimiento. Esta decisión debe ser individualizada para cada paciente y escenario clínico.

En muchos casos, existe más de una estrategia de tratamiento aceptable. La iniciativa STRIDE (Selecting Therapeutic Targets in IBD - Selección de objetivos terapéuticos en EII) propuso el enfoque de "tratar para acercar el blanco", proporcionando 12 recomendaciones que incluyen objetivos tales como la curación de la mucosa y la mejora de la CV.78

En pediatría, la restauración del crecimiento y del desarrollo puberal apropiados son también objetivos importantes.79 Las Tablas 3 y 4 describen los fármacos utilizados en la EIIP, dosificación, efectos secundarios y pruebas de detección.

 Directrices

La Organización Europea de Crohn y Colitis (OECC) y la SEGHNP proporcionan guías basadas en evidencia para el manejo de la enfermedad de Crohn pediátrica. La terapia nutricional es una recomendación de primera línea para inducir la remisión en la enfermedad de Crohn activa.34 Sin embargo, esta no es una práctica común en los Estados Unidos, principalmente debido a la aceptación por los pacientes/familias.

El consenso de la SEGHNP sobre el manejo de la colitis ulcerosa grave aguda en niños proporciona un enfoque de escalada de la terapia en base a la progresión del Índice de Actividad de la Colitis Ulcerosa Pediátrica (IACUP) (Tabla 5). También están disponibles informes clínicos y declaraciones de consenso de la SNAGHNP para la supervisión de la salud a largo plazo, el manejo de la enfermedad de Crohn pediátrica con manifestaciones perianales y fenotipo penetrante, y el tratamiento de enfermedades infecciosas en niños que reciben fármacos anti-factor de necrosis tumoral α (TNF-α).86-88

♦ Terapia de inducción

Nutrición enteral exclusiva

La nutrición enteral exclusiva (NEE) se puede utilizar por seis a ocho semanas para inducir la remisión en pacientes con nuevo diagnóstico o un brote agudo de la enfermedad. La evidencia muestra que las fórmulas elementales no son superiores a las fórmulas poliméricas, apoyando el uso de tales fórmulas, que son menos caras y más sabrosas.34

Datos limitados de meta-análisis en 2000 y 2007 sugieren que la nutrición enteral tiene una eficacia similar a los corticosteroides en la inducción de la remisión en niños con enfermedad de Crohn.89 90 Se mostró que la NEE era superior a los corticoesteroides solos en el tratamiento de la enfermedad activa cuando el resultado primario fue la curación de la mucosa (n = 37 niños con enfermedad de Crohn, 19 con dieta polimérica, 18 con esteroides; ensayo de etiqueta abierta, controlado, aleatorizado).91

Existen muchas explicaciones teóricas sobre cómo trabaja la NEE,  pero el mecanismo está probablemente relacionado con una modulación del microbioma intestinal inducida por la dieta.79 Se ha demostrado que la nutrición enteral parcial (NEP), cuando sólo un porcentaje de la ingesta total de calorías se compone de una fórmula, ha sido ineficaz en inducir la remisión en niños con  enfermedad de Crohn activa (Índice de actividad de la Enfermedad de Crohn Pediátrica > 20; Ver Tabla 6 para la puntuación).93 Sin embargo, la NEP puede utilizarse para mejorar el estado nutricional y el mantenimiento de la remisión junto con los medicamentos de mantenimiento.79

Corticosteroides

Los corticosteroides sistémicos se deben utilizar sólo para la inducción de la remisión.34Cuando los pacientes necesitan esteroides por un período más largo de lo esperado para lograr la remisión (> 6-8 semanas) o, en otras palabras, cuando hay dependencia de esteroides, se debe considerar la terapia escalonada o la evaluación de la necesidad de intervención quirúrgica.

Se recomienda la prednisona, o su equivalente, y su reducción debe ser gradual debido al riesgo de insuficiencia suprarrenal.34 Las diferentes formulaciones disponibles de budesonide son moduladas para ser liberadas en el íleon o en todo el colon y pueden ser beneficiosas para la inducción de la remisión con menor biodisponibilidad sistémica y menos efectos secundarios.94

• Antibióticos

Los antibióticos como metronidazol y ciprofloxacina pueden ser utilizados para inducir la remisión en la enfermedad fistulizante perianal. Son particularmente beneficiosos cuando el inicio de los inmunosupresores debe posponerse debido a la concomitancia de infección y a la necesidad de intervención quirúrgica.34 Con la ventaja de ser mínimamente absorbida, se ha demostrado que la rifaximina también es beneficiosa en la inducción de remisión de la enfermedad de Crohn, particularmente con enfermedad colónica (n = 402, estudio fase II, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo).95

• 5-aminosalicilatos

En la colitis ulcerosa de leve a moderada, los 5-aminosalicilatos orales (5-ASAs) se pueden utilizar para la inducción de la remisión pero tienen poco efecto sobre la enfermedad grave.85 Los 5-ASAs también se han utilizado para la inducción de la remisión en pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn muy leve. Sin embargo, un estudio retrospectivo de 43 niños con enfermedad de Crohn (25 leves, 18 moderados-severos) tratados con 5-ASAs en monoterapia en comparación con diversas terapias combinadas (esteroides, terapia enteral, antibióticos o inmunomoduladores) reportó más exacerbaciones, duración más corta de la primera remisión, y duración eventual más larga del uso de esteroides.96

• Productos biológicos

Se recomienda el tratamiento anti-FNT como terapia de inducción en la EIIP severa.34 Es la primera opción preferida para los pacientes con enfermedad fistulizante perianal, alteración del crecimiento, o manifestaciones extra-intestinales.34 76 Dos fármacos biológicos están aprobados para el tratamiento de la EIIP: infliximab (anticuerpo monoclonal 25% murino/75% humano) y adalimumab (anticuerpo monoclonal recombinante humano al 100%).

♦ Terapia de mantenimiento

• 5-aminosalicilatos

Diferentes preparaciones orales de 5-ASA difieren en su punto de acción (Tabla 7). Los preparados rectales se pueden utilizar para tratar la enfermedad distal y la proctitis.76 El consenso de la SEGHNP recomienda que el 5-ASA (oral o tópico) sea discontinuado en el contexto de un brote agudo, debido al potencial empeoramiento de la diarrea.85 Un estudio observacional prospectivo en 213 niños con colitis ulcerosa recién diagnosticada y recibiendo mantenimiento con 5-ASAs encontró que el 43% permaneció al año en remisión libre de esteroides.98

Un estudio aleatorizado controlado con placebo en 122 niños con enfermedad de Crohn halló que la mesalamina no fue un tratamiento de mantenimiento eficaz (recaída al año del 57% y 63% en los grupos de tratamiento y placebo, respectivamente).99 El uso prolongado de 5-ASAs requiere monitoreo con análisis anual de orina para descartar nefritis intersticial, un efecto secundario raro pero grave.97 100

• Inmunomoduladores

Los inmunomoduladores, tales como tiopurinas y metotrexate, se utilizan como terapia de mantenimiento y/o como terapia de combinación junto con un producto biológico para disminuir la formación de anticuerpos contra el anti-FNT en pacientes de todas las edades, optimizando así la terapia.76 101 Estos fármacos son de acción lenta y su efecto puede tardar de dos a tres meses en ser óptimo, suponiendo una dosis apropiada.34 76

Tiopurinas (6-mercaptopurina y azatioprina): Las tiopurinas son fármacos eficaces en la terapia de mantenimiento de la EIIP. Un ensayo controlado aleatorizado (ECA) multicéntrico controlado con placebo en 55 niños recientemente diagnosticados con una enfermedad de Crohn moderada a severa encontró una tasa de recaída del 9% en el grupo que recibió esteroides y 6-mercaptopurina en comparación con el 47% en los que recibieron esteroides y placebo (P < 0,007).102

Consideraciones importantes son el riesgo de mielosupresión y hepatotoxicidad, requiriendo una monitorización periódica (hemograma completo y perfil hepático al menos cada tres meses con dosis estables y con mayor frecuencia mientras la dosis se está aumentando).34 La tiopurina S-metiltransferasa está implicada en el metabolismo de la azatioprina/6-mercaptopurina, y una disminución/ausencia de su actividad puede conducir a una supresión severa de la médula ósea. Su actividad debe medirse antes del inicio del tratamiento; si es indetectable, es necesario un tratamiento alternativo. Pacientes con actividad baja a intermedia deben ubicarse en una dosis más baja.34 104

El metotrexate puede utilizarse como terapia de mantenimiento en pacientes con enfermedad de Crohn con riesgo de pobres resultados o falla de la azatioprina/6-mercaptopurina, con tasas de remisión del 23-53% a un año (en base a una revisión de estudios retrospectivos principalmente en niños de 1966 a agosto del 2015).105 El metotrexate está contraindicado durante el embarazo; si es necesario utilizarlo en una paciente femenina en edad reproductiva, se deben proporcionar métodos anticonceptivos. El metotrexate, aunque bien tolerado, tiene potencial para producir hepatotoxicidad. Un estudio de cohorte retrospectivo de 60 niños con enfermedad de Crohn que estaban tomando metotrexate reportó una elevación transitoria de las enzimas hepáticas en el 27% y una elevación persistente en el 15% de los casos.106 Las enzimas hepáticas siempre deben ser monitorizadas.34 76

• Productos biológicos

La terapia biológica (anti-TNF) se indica como inducción y como terapia de mantenimiento en situaciones en las que el paciente no ha respondido a tratamientos previos o cuando no es probable que el enfoque gradual tenga éxito.34 76 Hay disponibles recomendaciones para la dosificación y frecuencia de infliximab y adalimumab, pero las dosis e intervalos deben ajustarse en base a la monitorización proactiva de las concentraciones de los fármacos y la formación de anticuerpos.34 76

El estudio REACH (estudio aleatorizado, multicéntrico, de etiqueta abierta) ha demostrado el beneficio del régimen de una cada ocho semanas en comparación con cada 12 semanas en niños con enfermedad de Crohn moderada a grave (n = 112). A las 10 semanas, el 88,4% (intervalo de confianza del 95% de 82,5% a 94,3%) de los niños respondieron al infliximab.107

Los niños en el régimen de cada ocho semanas anduvieron mejor que los del de 12 semanas, con tasas de remisión clínica del 55,8% y 23,5% respectivamente (P <0,001).107 Hallazgos similares sobre la eficacia y la seguridad han sido reportados en un ECA de 60 niños con colitis ulcerosa moderada a grave que recibieron infliximab y también en niños con enfermedad de Crohn moderada a severa que tomaron adalimumab (n = 192, regímenes de dosis de mantenimiento doble ciego luego de la inducción de etiqueta abierta).108 109

El fracaso del tratamiento con infliximab puede estar relacionado con las bajas concentraciones del fármaco resultantes de una inadecuada dosificación y/o formación de anticuerpos contra el mismo, lo que acelera el aclaramiento del fármaco.110 El enfoque recomendado es la monitorización proactiva de la concentración del fármaco para permitir el reconocimiento de bajas concentraciones y la presencia de anticuerpos antes de que surjan los síntomas.111 Se halló que concentraciones de infliximab entre 3 y 7 μg/ml se asocian con mejores respuestas clínicas.112 En pacientes pediátricos

con enfermedad de Crohn, mayores concentraciones de infliximab durante la fase de inducción predicen una respuesta sostenida al fármaco.113

• Terapia de combinación: inmunomoduladores y anti-TNF

Los inmunomoduladores como la azatioprina/6-mercaptopurina y el metotrexate se han utilizado recientemente en un intento por restablecer la respuesta a un agente anti-TNF una vez que el paciente ha desarrollado anticuerpos contra el fármaco (n = 5, adultos jóvenes).114 En una revisión retrospectiva del Registro del Grupo de Investigación Colaborativo sobre EIIP, se halló que la combinación de infliximab más un inmunomodulador aumentó la probabilidad de que el paciente se beneficie del infliximab durante cinco años (n = 502).101

♦ Cirugía

La proctocolectomía restauradora es un procedimiento curativo en la colitis ulcerosa confirmada, aunque existe el riesgo de morbilidad continua debido a pouchitis crónica. En la colitis ulcerosa pediátrica, la cirugía está reservada para los pacientes con enfermedad grave refractaria al tratamiento médico agresivo.85 Entre el 8% y el 26% de los niños con colitis ulcerosa necesitará una colectomía en los primeros cinco años del diagnóstico. Las complicaciones postoperatorias tienden a ser más comunes en los niños que tienen colectomía emergente en comparación con la colectomía electiva (n = 30, revisión retrospectiva).118 El estado general de salud post-colectomía y

la CV global en la colitis ulcerosa de inicio pediátrico serían comparables a los de la población normal (n = 52, controles = 117; por cuestionario).119

En la enfermedad de Crohn, la resección quirúrgica puede ser una opción para inducir la remisión de una enfermedad localizada, aunque no es curativa; esto debe ser visto como una "remisión inducida quirúrgicamente" y continuarse con el inicio o la optimización de la terapia de mantenimiento.34 En una cohorte danesa (n = 115 niños con enfermedad de Crohn), la tasa de recurrencia clínica después de la cirugía fue del 50% a un año y del 77% a los 10 años.120

En una revisión retrospectiva (n = 81 niños), la recurrencia de la enfermedad de Crohn se relacionó con una edad más temprana de resección, y la probabilidad de una segunda cirugía se relacionó con el sitio de la enfermedad y la aparición de complicaciones operativas en la cirugía inicial.121 La azatioprina postoperatoria no disminuyó la tasa de recurrencia después de la cirugía.120

En un ensayo clínico aleatorizado de etiqueta abierta, que incluyó pacientes con enfermedad de Crohn de 12 a 65 años de edad (n = 31), la intervención temprana con infliximab en monoterapia (en comparación con ningún infliximab) previno la recidiva clínica, serológica y endoscópica de la enfermedad de Crohn después de la resección ileocólica.

La toma de decisiones sobre la colectomía en niños debe considerar la toxicidad del uso prolongado de fármacos, la calidad de vida y la autoimagen, así como los resultados funcionales, y en mujeres, la fertilidad después de estos procedimientos.123

♦ Terapia nutricional

Como se discutió anteriormente, la NEE puede utilizarse para la inducción de la remisión. La NEP puede utilizarse como terapia de mantenimiento adyuvante junto con fármacos en pacientes seleccionados.34

Muchos otros enfoques dietarios han sido discutidos como potenciales terapias de mantenimiento adyuvantes para la EII, como la dieta específica de carbohidratos, la dieta anti-inflamatoria, la dieta baja FODMAP y la dieta paleolítica.124 No hay evidencia fuerte para apoyar cualquiera de estos enfoques, pero se está alentando a ver investigaciones sobre mecanismos potenciales de acción.

Los esfuerzos de investigación se han dirigido a estudiar cómo la composición del microbioma afecta al desarrollo y la gravedad de la EII. El conocido efecto de la dieta sobre la composición del microbioma hace que sea probable que las modificaciones dietéticas puedan afectar la EII. Queda por contestar qué modificaciones dietéticas deberían hacerse.124-127


COMPLICACIONES

♦ Complicaciones nutricionales

Los niños con EII están en riesgo de deficiencias de macronutrientes y micronutrientes. La pérdida de peso se produce en hasta el 70% de los niños con enfermedad de Crohn y en un 34% de los niños con colitis ulcerosa.128

El apoyo nutricional en la EII es esencial para la sobrevida a largo plazo y la CV. Para asegurar una ingesta calórica adecuada y monitorizar la salud ósea y los micronutrientes que pueden afectar el riesgo de tromboembolismo y de neoplasias malignas, el manejo de la nutrición debe tomarse tan seriamente como la administración de fármacos en la EIIP.129

La malnutrición proteico-energética es más probable que se observe en la enfermedad activa severa, pero debe tomarse un enfoque vigilante de las deficiencias de micronutrientes a largo plazo

para todos los pacientes con EII. La localización de la enfermedad, así como la historia de  resección quirúrgica deben guiar al clínico hacia un enfoque proactivo en cuanto a la detección de las concentraciones de micronutrientes específicos: deficiencia de vitamina B12 en el contexto de una resección terminal del íleon o la pérdida de zinc en el contexto de diarrea profusa o fístula de alto débito.129

 Falta de crecimiento

El retraso de la maduración esquelética (que eventualmente lleva a falla de crecimiento) es más común en la enfermedad de Crohn que en la colitis ulcerosa, y con frecuencia conduce a un crecimiento lineal subóptimo y a veces a retraso de la pubertad. Los pacientes con enfermedad de Crohn están en riesgo de falla de crecimiento por muchas razones que incluyen la naturaleza inflamatoria de la enfermedad, la malabsorción de nutrientes y el uso crónico de esteroides.

Una revisión retrospectiva de 223 pacientes informó retardo de crecimiento severo en el 6,4% de los adolescentes con enfermedad de Crohn.21 Las estrategias de tratamiento conocidas por ser efectivas en la promoción de un catch-up del crecimiento significativo en la enfermedad de Crohn incluyen el infliximab y la resección quirúrgica. En el estudio REACH se observaron puntuaciones z mejoradas en niños con enfermedad de Crohn moderada a severa tratada con infliximab (n = 52).107

Treinta y ocho niños con enfermedad de Crohn en etapa 1-3 de Tanner aumentaron desde un percentilo medio de talla de 11,1 en el momento de la resección a un percentilo de talla de 29,5 (P <0,001).131 Son esenciales los esfuerzos para minimizar la exposición a esteroides.130

 Anemia

En la EII, es probable que la anemia se deba a una combinación de deficiencia crónica de hierro (microcítica) y anemia de enfermedad crónica (normocítica). El volumen corpuscular medio de los glóbulos rojos es un método poco fiable para determinar la causa de la anemia en el contexto de una EII debido a que muchos factores pueden afectarlo. Por ejemplo, las tiopurinas causan megaloblastosis,132 por lo que un volumen corpuscular medio normal no refleja realmente un estado de hierro normal. El efecto de la inflamación en el metabolismo del hierro lleva a que se prefiera la infusión intravenosa de hierro en el curso de una enfermedad activa. La deficiencia de vitamina B12 o folato debe ser considerada como causa de anemia en pacientes con resección del intestino delgado.133

 Vitamina D

Las bajas concentraciones de 25-hidroxi vitamina D son más prevalentes en los pacientes con EII que en los controles de la misma edad.134 En consecuencia, la importancia del estado de la vitamina D en los pacientes con EII ha recibido atención. Sus beneficios van más allá de la salud ósea, con evidencia de un efecto sobre la morbilidad, la gravedad de la enfermedad y los ingresos hospitalarios, probablemente relacionados con los efectos inmunológicos de la vitamina D.135 La detección y la monitorización de la deficiencia de vitamina D deben ser rutinarias. El tratamiento de elección para la hipovitaminosis D debería ser de 50.000 UI/semana para garantizar una concentración de 25-hidroxi vitamina D por encima de 32 ng/ml.136-138

 Disfunción psicosocial

La EII, al igual que otras enfermedades crónicas, puede tener un efecto sustancial sobre la salud mental y la calidad de vida. Las características únicas de las EIIs tienen el potencial de afectar la función social y la autoestima. Un meta-análisis que incluyó a 1167 pacientes con EII concluyó que los trastornos depresivos eran más frecuentes en los jóvenes con EII que en aquellos con otras enfermedades crónicas (odds ratio 5,80; IC 95% 1,60 a 21,03; P = 0,007).

El análisis también destacó que la imprevisibilidad de los síntomas de la enfermedad, junto con la vergüenza relacionada con visitas frecuentes al baño, pueden afectar el ajuste psicosocial. En adición, la posibilidad de baja estatura y pubertad tardía, dependiendo del fenotipo de la enfermedad, tiene el potencial de afectar la auto-aceptación. Un estudio observacional multicéntrico de 99 adolescentes con enfermedad de Crohn concluyó que la gravedad de la enfermedad aumentó el estrés parental y afectó la calidad de vida del paciente.140

Un enfoque multidisciplinario, coordinado para actuar durante la misma visita, es el enfoque óptimo para los pacientes con EIIP. La conciencia del potencial para problemas de salud mental es fundamental, y la inclusión rutinaria de una evaluación psicosocial es importante.141 ​​Síntomas como fatiga, disminución del nivel de energía, y alteración del apetito no deben ser atribuidos automáticamente a la enfermedad, sin considerar un trastorno del estado de ánimo.

♦ Malignidad

 Linfoma

Se han reportado casos de linfoma (Hodgkin y no Hodgkin) en pacientes con EII, pero una revisión sistemática encontró que el aumento del riesgo en comparación con la población pediátrica en general no fue significativo.142

El linfoma asociado al virus Epstein-Barr también ha sido reportado en la EII.143 Una complicación rara pero temida del tratamiento, el linfoma hepatoesplénico de células T (LHECT), ha sido asociado con el uso de fármacos anti-TNF y tiopurinas o tiopurinas a largo plazo solas.144 La mayoría de los casos reportados han ocurrido en pacientes masculinos menores de 35 años de edad. La rareza de la condición lleva a que no se puedan hacer fuertes recomendaciones a favor o en contra del uso de terapias específicas en poblaciones específicas.144

 

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