Evaluación crítica de la Empagliflozina | 19 JUL 17

Efectos cardiovasculares de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa 2

Reducen la hemoglobina glicosilada, la presión arterial y el peso. Se observó una reducción en la tasa de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y en los principales eventos cardiovasculares
Autor/a: Sanon V, Patel S, Chilton R y colaboradores Ther Clin Risk Manag. 2017; 13: 603–611. May 2017

Introducción y objetivos

Los pacientes con diabetes mellitus (DM) tienen un riesgo elevado de presentar eventos cardiovasculares (ECV). Un primer estudio de grandes dimensiones con seguimiento de más de 10 años en más de 5000 diabéticos con sobrepeso había comprobado que los cambios aislados en el estilo de vida sin una intervención farmacológica no lograban reducir los ECV, e incluso se pudo homologar el riesgo CV de los diabéticos a los no diabéticos que ya habían tenido un ECV (aproximadamente 20% a 10 años).

Luego se desarrollaron otros ensayos clínicos aleatorizados como el UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), donde se comprobó que diferentes esquemas farmacoterapéuticos se asociaron con reducción de eventos microvasculares, acorde con una reducción significativa de los niveles de hemoglobina glicosilada. Sin embargo, en los grandes ensayos clínicos más recientes que evaluaron la seguridad de cada fármaco en particular no se pudo comprobar un impacto relevante en la tasa de ECV.

En los últimos años se incrementó la investigación acerca del impacto cardiovascular de los fármacos antidiabéticos, en parte debido a la solicitud de la Food and Drug Administration en 2008, la cual indicó que cualquier estudio en un nuevo fármaco para la diabetes debía reportar eventos cardiovasculares antes de su aprobación.

Este comunicado fue realizando principalmente como reacción ante lo ocurrido con un ensayo clínico aleatorizado con pioglitazona en comparación con placebo en pacientes de alto riesgo CV, donde el fármaco presentó paradojalmente mayor tasa de efectos adversos, principalmente de insuficiencia cardíaca (IC), que opacó el beneficio observado en un criterio secundario de valoración importante (redujo el compuesto de muerte, infarto y eventos cerebrovasculares).

Antes de ello, un análisis secundario del estudio UKPDS había comprobado que la metformina presentaba beneficios cardiovasculares, principalmente en obesos, pero la asociación de metformina con sulfonilurea podría incrementar el riesgo.

Por otro lado, se desarrolló un nuevo grupo de medicamentos orales para la diabetes, llamados inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) que ha demostrado una reducción significativa de las hospitalizaciones por IC y de la morbimortalidad cardiovascular.

El objetivo de los autores fue revisar el mecanismo de acción de los inhibidores SGLT2 y sus beneficios cardiovasculares, particularmente de la empagliflozina.


► Inhibidores SGLT2

Como efecto de clase se describe una reducción de la glucemia por aumentar la glucosuria

Los SGLT son un grupo de proteínas que facilitan la difusión de la glucosa a través de la membrana celular y que participan en la homeostasis de la glucosa. El SGLT1 y el SGLT2 son transportadores de membrana que se acoplan a la glucosa y la trasladan en contra de su gradiente de concentración hacia la luz del túbulo renal, con influjo de sodio a través de la membrana bajo su gradiente electroquímico. El principal sitio de expresión de SGLT2 es a nivel de las células del epitelio tubular renal, en la membrana luminal del segmento S1S2 del túbulo contorneado proximal.

En condiciones fisiológicas, el SGLT2 es responsable de un 97% de la reabsorción de la glucosa que llega a la luz tubular por filtrado glomerular. En modelos con animales y seres humanos se comprobó un incremento en la expresión de SGLT2 ante la hiperglucemia persistente, y dicha “maladaptación” con mayor reabsorción de glucosa posee implicaciones clínicas relevantes en sujetos con diabetes.

En los últimos años se desarrollaron fármacos capaces de inhibir el SGLT2, llamados “gliflozinas”. En Estados Unidos ya se ha aprobado la comercialización de canagliflozina, dapagliflozina, y empagliflozina. En Japón se autorizó el uso de ipragliflozina, tofogliflozina y luseogliflozina.

Como efecto de clase se describe una reducción de la glucemia por aumentar la glucosuria, con una reducción de la fracción de glucosa reabsorbida del 40 al 50%, en forma independiente de la acción de la insulina. Se produce habitualmente una pérdida urinaria de glucosa de 40 a 80 g/día, con una reducción promedio de 0.7 a 0.9% en los niveles de hemoglobina glucosilada. El tratamiento crónico con inhibidores SGLT2 se asocia también con una reducción del peso de 2 a 3 kg.

Otro efecto relevante es un incremento en la diuresis osmótica, por mayor carga tubular de glucosa y la menor reabsorción de sodio en el túbulo contorneado proximal. Se asume que este efecto diurético contribuye con la pérdida de peso inicial por una reducción en el volumen extracelular, y también provoca una reducción de la presión arterial sistólica entre 3 y 5 mm Hg.

 

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