Tratamiento y áreas de incertidumbre | 13 JUL 17

Avances recientes en el tratamiento de la infección por Helicobacter pylori

El incremento de la resistencia a los antibióticos de Helicobacter pylori unido a la ausencia de una ATB alternativos, desafían nuestra capacidad para luchar de manera eficaz contra esta bacteria en el año 2017
Autor/a: Javier Molina-Infante,Rodolfo Corti, Judith Doweck y colaboradores Acta Gastroenterol Latinoam 2017;47: 75-85
INDICE:  1. Página 1 | 2.  Referencias bilibiográficas
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Resumen
El incremento progresivo de la resistencia a los antibióticos de Helicobacter pylori (H. pylori), unido a la ausencia de una antibioticoterapia alternativa, desafían nuestra capacidad para luchar de manera eficaz contra esta bacteria en el año 2017.

Actualmente, la receta para mejorar nuestra eficacia debe combinar una supresión potente del ácido gástrico, tratamientos cuádruples y una extensión de la duración hasta los 14 días en todos los tratamientos empíricos de primera línea y rescate. Vonoprazán, un potente antisecretor que actúa inhibiendo la unión del potasio a la bomba de protones (H-K-ATPasa) en la célula parietal gástrica, ha demostrado recientemente ser significativamente superior a los inhibidores de la bomba de protones (IBP) en tratamientos triples de primera y segunda línea.

Estos hallazgos enfatizan la importancia de una supresión ácida potente para maximizar la eficacia de los antibióticos. El subcitrato de bismuto, que era uno de los componentes originales de los primeros tratamientos erradicadores antes de la era de la terapia triple, ha resurgido recientemente como un prometedor agente terapéutico. Su adición a regímenes triples (IBP, amoxicilina y bien claritromicina, metronidazol, levofloxacino o rifabutina) ha demostrado conseguir incrementar las tasas de curación por encima del 90%.

La combinación de IBP, bismuto y dos antibióticos (incluyendo amoxicilina, metronidazol, tetraciclina o furazolidona), así como Pylera® (la cápsula 3 en 1 que contiene subcitrato de bismuto, metronidazol y tetraciclina) aportan también un tratamiento altamente eficaz frente a cepas multiresistentes de H. pylori.

1. INTRODUCCIÓN

La infección por Helicobacter pylori (H. pylori) afecta a alrededor del 50% de la población mundial, con cifras de prevalencia cercanas al 80-90% en África y Latinoamérica, e inferiores en Europa y Estados Unidos (25-40%).1 Esta bacteria juega un papel clave en el desarrollo de diversas enfermedades digestivas como la gastritis crónica, la úlcera péptica, el cáncer gástrico y el linfoma MALT, por lo que un tratamiento eficaz es esencial.1

El incremento progresivo de la resistencia de la bacteria a claritromicina (CLA) ha resultado en una pérdida de eficacia manifiesta de la terapia estándar durante las dos últimas décadas, la terapia triple con un inhibidor de la bomba de protones (IBP), amoxicilina (AMO) y CLA.2 El incremento paralelo en todo el mundo de la resistencia a otros antibióticos clave en los tratamientos erradicadores [metronidazol (MTZ) y levofloxacino (LEV) principalmente],3 unido a la ausencia de antibióticos alternativos eficaces, han trazado un complejo escenario para la implementación de tratamientos erradicadores eficaces (al menos una eficacia cercana o superior al 90% en el análisis por intención de tratar) en el año 2017.4

Esta revisión trata de desglosar con una visión práctica los avances más recientes en el campo de los tratamientos erradicadores de la infección por H. pylori. Todas las recomendaciones terapéuticas realizadas en esta revisión han sido recientemente refrendadas en las conferencias de consenso para el tratamiento de H. pylori realizadas en Europa,4 España5 y Canadá.6

Pese a que en un ambiente de creciente resistencia a antibióticos se ha postulado la necesidad de guiar la terapia erradicadora mediante el estudio de la susceptibilidad antimicrobiana de H. pylori,7 la ventaja de esta estrategia frente a la administración empírica de nuevos tratamientos altamente eficaces no ha sido suficientemente confirmada, además de no estar disponible en la mayoría de los casos, requerir endoscopía, incrementar costes y tener una pobre correlación entre los datos in vitro e in vivo.8 Por tanto, todas las recomendaciones incluidas en esta revisión están realizadas para tratamientos empíricos, donde la susceptibilidad antimicrobiana de la bacteria es desconocida.


2. OPTIMIZACIÓN COMO RECETA DEL ÉXITO: SUPRESIÓN ÁCIDA POTENTE, TERAPIAS CUÁDRUPLES Y DURACIÓN PROLONGADA

2.1. Supresión ácida potente

El H. pylori reside habitualmente dentro del moco presente en la cámara gástrica, anclado a las células epiteliales superficiales. La gran mayoría de los microorganismos permanecen en un estado no replicativo (pero viable), que convierte a la bacteria en fenotípicamente resistente, dado que se reduce ostensiblemente la capacidad de los antibióticos, especialmente CLA y MTZ, para destruir la bacteria.2

Este estado fenotípicamente resistente es mucho más frecuente cuando el pH de la cámara gástrica oscila entre 3 y 6. Cuando el pH gástrico sube por encima de 6-7, la bacteria entra en un estado replicativo, donde se hace más susceptible a la AMO y a la CLA.2 Por lo tanto, cuanto más potente sea la supresión ácida, mayor será la capacidad de éxito de la antibioticoterapia frente al H. pylori.

Los IBP (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol y esomeprazol) son los fármacos supresores de ácido más frecuentemente usados en los tratamientos erradicadores para H. pylori. Es importante destacar que los IBP sufren un proceso de metabolización hepática mediante el citocromo CYP450 (principalmente por su isoforma CYP2C19) y que existen diferencias interindividuales en el genotipo CYP2C19, que pueden influir en la eficacia clínica del fármaco.

Existen actualmente 3 fenotipos derivados de los polimorfismos genotípicos: metabolizadores rápidos, intermedios y lentos. La tasa de metabolizadores rápidos es muy elevada en Europa y América (56-81%) y notablemente inferior en los países asiáticos (27-38%).9 A dosis equivalentes de IBP, las tasas de erradicación son inferiores en metabolizadores rápidos, probablemente debido a una degradación más rápida y menor vida media de los IBP.9 Por lo tanto, todos los pacientes en Europa y América, dada la elevada probabilidad de ser metabolizadores rápidos, deberían recibir dosis elevadas diarias de IBP.

Dos recientes metaanálisis han revelado que el esomeprazol y el rabeprazol son capaces de alcanzar tasas de curación de H. pylori más elevadas, especialmente en pacientes metabolizadores rápidos CYP2C19.10, 11 De hecho, las guías de consenso recientemente publicadas en Europa,4 España5 y Canadá6 recomiendan el uso de dosis altas de IBP en las terapias triples, dado que esta medida puede incrementar la eficacia terapéutica en un 6-12%. Si bien existe escasa evidencia a este respecto con las terapias cuádruples, parece lógico esperar que esta misma recomendación sea extensible al resto de esquemas de tratamiento erradicadores de primera, segunda y tercera línea.

La importancia de una supresión ácida eficaz en el tratamiento erradicador de H. pylori ha sido recientemente subrayado por la incorporación al arsenal terapéutico de vonoprazán (VON), un nuevo supresor de la secreción ácida que funciona mediante inhibición competitiva de los canales de potasio, mecanismo distinto de los IBP. En la actualidad este fármaco sólo se encuentra disponible en Japón y Corea, pero es esperable que esté disponible en breve en otros países.

Este nuevo fármaco ha demostrado recientemente conseguir una supresión ácida inmediata, potente y sostenida comparado con esomeprazol y rabeprazol.12 Dos recientes estudios han comparado la eficacia de una terapia triple estándar, utilizando bien IBP o VON como fármacos supresores del ácido.13, 14 Ambos estudios demostraron un incremento de al menos un 20% en las tasas de erradicación sólo cambiando el fármaco supresor del ácido, utilizando los mismos antibióticos a dosis similares. Llamativamente, la eficacia del tratamiento frente a cepas de H. pylori resistentes a CLA aumentó en un 30-40% con VON.13, 14

Estos hallazgos son altamente sugerentes de que una supresión ácida potente puede ayudar a vencer, aunque solo parcialmente, la resistencia antimicrobiana de la bacteria. Indudablemente, son necesarios más estudios con este prometedor agente farmacológico para dilucidar su lugar exacto en el algoritmo terapéutico.

2.2. Terapias cuádruples con tres antibióticos

Como se ha mencionado con anterioridad, la terapia triple con CLA alcanza globalmente cifras de curación menores del 80% en todo el mundo.2 De igual manera, las terapias triples con MTZ o LEV también quedan generalmente por debajo de este umbral de eficacia. Es importante destacar que existen aún contadas excepciones para esta regla, como determinados países del Norte de Europa (donde la resistencia a CLA es muy baja15) o Japón, que es probablemente el único lugar del mundo donde la resistencia a MTZ es muy baja.16

Ante la ausencia de antibióticos alternativos para el tratamiento del H. pylori, la adición a los tratamientos triples erradicadores de un cuarto fármaco [MTZ inicialmente y bismuto (BIS) en los últimos años] ha conseguido incrementar la eficacia de diversos tratamientos empíricos de primera y segunda línea por encima del 90%, pese a elevadas tasas de resistencia a los antibióticos utilizados. Esta tendencia queda claramente reflejada a lo largo de toda la revisión y se muestra en las Tablas 1, 2 y 3.

2.3. Duración prolongada

Si bien la duración de los tratamientos erradicadores ha sido históricamente de 7-10 días (en épocas con tasas de resistencia a antibióticos menores), el incremento de la resistencia antimicrobiana unido a la ausencia de alternativas terapéuticas hacen necesario aumentar la duración de todos los tratamientos a 14 días como una herramienta adicional para mantener la eficacia de los mismos.

Existe evidencia suficiente en la actualidad para esta recomendación respecto a la terapia triple estándar.17 En relación a las terapias cuádruples, múltiples terapias sin bismuto (concomitante, secuencial, hibrida) y con BIS (clásica, nuevas terapias cuádruples combinando IBP + BIS + 2 antibióticos) han demostrado, en general, mejores tasas de eficacia con duraciones de 2 semanas.18


3. ¿CÓMO SELECCIONAR ADECUADAMENTE LOS ANTIBIÓTICOS?

La creciente tasa de resistencia de H. pylori a antibióticos, especialmente CLA, MTZ y LEV, es la causa más frecuente de fallo del tratamiento erradicador

Cuando se prescribe un tratamiento erradicador para eliminar la infección por H. pylori, se deben tener en cuenta una serie de factores claves para adoptar la opción terapéutica con mayor probabilidad de ser eficaz en cada individuo.

El H. pylori es un agente infeccioso y el objetivo terapéutico debería ser siempre el 100%, habiéndose establecido un umbral teórico de eficacia (excelente > 95%, bueno 90-95%, regular 85-89%, malo 81-84% e inaceptable ≤ 80%).19 Con plena disponibilidad de determinados fármacos esenciales [BIS, tetraciclina (TET)], un objetivo más realista con los nuevos tratamientos cuádruples con y sin BIS para todas la líneas de tratamiento es acercarnos o superar el 90% de eficacia en el análisis por intención de tratar.5

La creciente tasa de resistencia de H. pylori a antibióticos, especialmente CLA, MTZ y LEV, es la causa más frecuente de fallo del tratamiento erradicador.19 El escenario ideal, por lo tanto, sería conocer de antemano la susceptibilidad a antibióticos del microorganismo mediante cultivo de la bacteria, para diseñar un tratamiento a medida para cada cepa de H. pylori. Tal y como se ha mencionado con anterioridad, la realidad es que la gran mayoría de los tratamientos erradicadores se prescriben de forma empírica.

Por lo tanto, esta elección se debe hacer teniendo en cuenta variables dependientes de la bacteria y del individuo. Se deberían conocer las tasas de resistencia a antibióticos locales, y en caso de desconocerlas, hacer una estimación de las mismas según la eficacia local de los tratamientos utilizados.20 La historia previa de consumo de antibióticos del paciente es esencial para poder predecir el fallo de tratamientos de primera línea que contienen CLA o LEV.

Se debe interrogar al paciente acerca de tratamiento previos con macrólidos (faringoamigdalitis, infecciones vías respiratorias altas), nitroimidazoles (tricomonas, giardiasis, amebiasis) y quinolonas (especialmente infecciones tracto urinario y respiratorio). Si no es el primer tratamiento erradicador frente al H. pylori, una regla de oro es nunca repetir CLA y LEV si se utilizaron previamente, por generación frecuente de resistencias secundarias.20

El MTZ también genera resistencias secundarias, pero con la particularidad de que éstas pueden ser parcialmente superadas con el uso ulterior de dosis altas (al menos 500 mg/8 h) con duraciones prolongados, preferiblemente 14 días. Por el contrario, BIS, AMO y TET pueden volver a ser usados, ya que tras la exposición a dichos antibióticos, la bacteria desarrolla resistencia secundaria en menos del 5% de los casos.19, 20

El concepto aislado de resistencia a CLA mayor o menor de 15% para la adopción de decisiones terapéuticas ha quedado obsoleto, dado que la terapia triple ha sido desaconsejada ya en todas las recientes revisiones de consenso.4-6 Actualmente, se deben utilizar terapias cuádruples y se debe seleccionar bien una sin BIS (concomitante) o una con BIS (cuádruple clásica o Pylera®). Se ha estimado que la terapia concomitante alcanzará una eficacia superior al 90% siempre que la tasa de resistencia conjunta a CLA y MTZ sea < 15%. Si esta tasa de resistencia conjunta es > 15%, se debería optar por tratamientos cuádruples con BIS.6, 19, 20 En la Tabla 1, se incluye un sencillo esquema para calcular la resistencia combinada a CLA y MTZ.


4. TRATAMIENTOS DE PRIMERA LÍNEA

La terapia triple es un tratamiento actualmente desaconsejado en todas las guías de práctica clínica recientes,4-6 y su uso debe quedar restringido a áreas geográficas donde se ha documentado una resistencia a CLA < 15%, o bien donde se haya documentado una eficacia superior al 90% en la práctica clínica. Es importante aquí enfatizar la variabilidad de la resistencia a antibióticos de la bacteria entre países del mismo continente e incluso entre provincias del mismo país.

En un reciente estudio multicéntrico español, dependiente del registro Europeo de H. pylori, se consiguió demostrar que la terapia cuádruple concomitante optimizada proporcionaba una ganancia terapéutica del 10% frente a la terapia triple optimizada.21 A diferencia del resto de los centros participantes, algunos centros participantes en Sevilla, Zaragoza y Barcelona alcanzaron tasas de curación superiores al 90% con la terapia triple optimizada. Los tratamientos actualmente aceptados de primera línea y aquellos con resultados actuales prometedores pendiente de validación han sido resumidos en la Tabla 2.

 4.1. Tratamiento secuencial

La terapia secuencial (IBP junto con AMO durante los primeros 5 días, seguido de IBP junto con CLA y MTZ durante los últimos 5 días) fue desarrollada en Italia en el año 2001 como alternativa a la terapia triple, cuya eficacia empezaba a declinar hace ya 16 años. Tras muchos estudios con resultados excelentes hasta el año 2008 (todos provenientes de Italia) y haber sido incluida en los algoritmos terapéuticos, su proceso de validación fuera de ese país mostró resultados notablemente inferiores y claramente insuficientes en estudios realizados en el resto de Europa, América y Asia. Cuando se evaluó la eficacia conjuntamente con datos de susceptibilidad antimicrobiana, se pudo observar que este tratamiento pierde eficacia en regiones donde la resistencia aislada a MTZ es alta y la tasa combinada de resistencia a CLA y MTZ es > 5%.19

Una reciente revisión sistemática de la Cochrane ha puesto de manifiesto esta "paradójica" pérdida de eficacia con el tiempo, demostrando que ofrece mejores resultados que la terapia triple prescrita durante 10 o menos días, pero no es superior a la terapia triple de 14 días.22 Por otra parte, el tratamiento concomitante (ver sección 4.2), que utiliza los mismos antibióticos sin interrumpirlos, ha demostrado ser significativamente superior al tratamiento secuencial cuando ambos son pautados con una duración similar.23 Por lo tanto, actualmente se desaconseja el empleo de la terapia secuencial.

4.2. Tratamiento cuádruple concomitante (sin BIS)

 El tratamiento concomitante consiste en la administración conjunta de IBP, AMO, CLA y MTZ (realmente es la adición de MTZ a una terapia triple) durante 14 días. Este tratamiento ha sido recomendado en todas las guías de práctica clínica recientes4-6 como la mejor alternativa actual a la terapia triple en regiones con tasas de resistencia a CLA crecientes (15-40%), pero con cifras intermedias estables (< 40-50%) de resistencia a MTZ (por ej., España, Grecia, Estados Unidos, Australia, Tailandia). En estas áreas geográficas, la resistencia doble (a CLA y MTZ) se encontrará, presumiblemente, por debajo del 15%.

Como se puede colegir de la Tabla 2, este tratamiento no es infalible y puede tener una eficacia subóptima en regiones donde la resistencia a MTZ es superior al 60% (por ej., Asia, Sudamérica y América Central), ya que con una resistencia a CLA generalizada > 15%, la tasa de resistencia combinada a CLA y MTZ será superior al 15%. Respecto a esta terapia, cabe destacar que debe ser optimizada para su máxima eficacia, con dosis altas de IBP y una duración preferible de 14 días.4-6, 18

Diversos estudios realizados en América, Corea o Italia con eficacia < 85% han utilizado esta terapia únicamente durante 5 días y claramente han subestimado la eficacia del tratamiento.18 Un reciente estudio realizado en España ha demostrado que una duración de 14 días con dosis altas de IBP puede aumentar hasta en un 5% la eficacia del tratamiento concomitante, comparado con una duración de 10 días y dosis estándar de IBP.24

4.3. Tratamiento cuádruple clásico con BIS (IBP, BIS, TET, MTZ)

La verdadera primera terapia triple que fue utilizada frente a la infección por H. pylori, antes de la terapia triple estándar (IBP, AMO y CLA), consistía en BIS, MTZ y TET,25 optimizada en 1995 mediante la adición de IBP.26 Sin embargo, el descubrimiento de la terapia triple estándar, mucho más sencilla, mejor tolerada e igualmente eficaz a principios de los años 90, hizo que la combinación cuádruple clásica con BIS fuera relegada a tratamiento de rescate de última línea. La evidente pérdida de eficacia de la terapia triple estándar unida a la creciente resistencia a antibióticos ha hecho que esta combinación farmacológica cuádruple con BIS vuelva veinte años después a la primera línea del arsenal terapéutico.

Teóricamente, la terapia cuádruple con BIS es un régimen ideal de primera línea, ya que usa BIS y TET, contra los que apenas hay resistencias descritas. De igual manera, esta combinación farmacológica parece también tener una elevada eficacia frente a cepas resistentes a MTZ. Existen datos provenientes de tres metaanálisis donde no se ha podido demostrar una ventaja significativa de esta terapia frente a la terapia triple.27-29

Sin embargo, estos datos deben ser interpretados con cautela, dado que provienen de estudios anteriores al 2004, donde la resistencia a CLA era inferior a la actual. Además de los efectos adversos, el principal inconveniente es el elevado número de comprimidos a tomar en intervalos de tiempo, que dificulta el adecuado cumplimiento terapéutico.

Para tratar de salvar esta desventaja y reducir el volumen de fármacos y unificar la hora de toma de los mismos, se creó una cápsula que contenía BIS, TET y MTZ, recientemente comercializada en algunos países europeos como Pylera®. Los resultados iniciales con esta formulación galénica en el año 2003 fueron buenos (87-94%), con una eficacia frente a cepas resistentes a MTZ del 80-90%.30, 31 Al igual que aconteció con la terapia clásica cuádruple con BIS, no se consiguió demostrar en aquella época una diferencia significativa frente a la terapia triple estándar.

Un ensayo clínico multicéntrico europeo publicado en 2011 confirmó una ventaja estadísticamente significativa frente a la terapia triple y una elevada eficacia frente a cepas resistentes a MTZ.32 Recientemente se han presentado los datos preliminares del uso de IBP + Pylera® durante 10 días como terapia de primera línea, provenientes en el Registro Europeo de Helicobacter Pylori.33 La eficacia por intención de tratar fue del 93%, por lo que está claro que parece una herramienta terapéutica muy prometedora tanto en primera línea como en rescate para el presente inmediato.

Aparte de su elevado coste, existen algunas incógnitas sobre esta nueva formulación galénica, como el uso de dosis relativamente bajas de TET (2 g/día en el esquema clásico frente a 1,5 g/día con Pylera®), así como una presentación única para 10 días, cuando podría ser que la duración de 14 días incrementara su eficacia frente a cepas de H. pylori resistentes a MTZ, como en otras líneas de tratamiento.

Acaba de ser publicado recientemente el primer estudio que ha comparado terapia triple durante 14 días frente a la cuádruple con BIS y concomitante durante 10 días en Taiwán.34 No se encontraron diferencias significativas en eficacia de la terapia cuádruple con bismuto (90%) y concomitante (86%), con una eficacia inferior de la terapia triple (83%). Este interesante estudio refuerza la necesidad de cambiar a terapias cuádruples y probablemente, como se ha descrito previamente, la necesidad de incrementar la duración de la terapia concomitante para mejorar su eficacia.

4.4. Nuevos tratamientos cuádruples con BIS

En áreas geográficas con elevada resistencia a múltiples antibióticos (por ej., China) donde la terapia triple y cuádruple sin bismuto no son eficaces, la ausencia de disponibilidad de tetraciclina o de Pylera® ha llevado al desarrollo de nuevos tratamientos cuádruples con bismuto de primera línea, combinando IBP y BIS con dos antibióticos disponibles localmente. La combinación de BIS con otros antibióticos parece tener un efecto sinérgico que logra incrementar la eficacia de antibióticos, como CLA y MTZ, en presencia de cepas resistentes a los mismos.35

 

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