Tratamiento antimicrobiano breve para la otitis media aguda

► Introducción

Junto al resfrío común, la otitis media aguda (OMA) es la enfermedad diagnosticada más frecuentemente en niños en los Estados Unidos y la indicación más comúnmente citada de tratamiento antimicrobiano. Las preocupaciones acerca del posible estímulo de resistencia a los antimicrobianos han llevado a diversos clínicos a recomendar omitir los antibióticos en grandes subgrupos de niños con otitis aguda, a menos que los síntomas persistan o empeoren.

Sin embargo, dos estudios dan apoyo al tratamiento antimicrobiano de rutina en niños pequeños, ya que los participantes afectados menores de 3 años de edad que recibieron tratamiento antimicrobiano por 7 o 10 días tuvieron resultados más favorables que los que recibieron placebo.

Una posible estrategia para reducir el riesgo de resistencia antimicrobiana es limitar la duración del tratamiento antibiótico. Ensayos clínicos que han comparado el tratamiento de duración reducida con el tratamiento de duración estándar en niños con OMA han demostrado que no hay diferencias en los resultados o a lo sumo diferencias modestas que favorezcan al tratamiento de duración estándar (número compuesto necesario para tratar de prevenir el fracaso clínico, 28).

Dadas las  limitaciones metodológicas en las publicaciones disponibles, los autores emprendieron el presente estudio en niños de 6 a 23 meses de edad para determinar si la limitación del tratamiento antimicrobiano a 5 días en lugar de utilizar el régimen estándar de 10 días permitiría obtener resultados equivalentes, y si hacerlo también para los episodios posteriores conduciría a una reducción del uso general de antibióticos, con la consiguiente reducción del desarrollo de resistencia antimicrobiana.

► Métodos

♦ Elegibilidad y enrolamiento

Este estudio se llevó a cabo de enero del 2012 a septiembre del 2015 en el Hospital de Niños de Pittsburgh, en las prácticas pediátricas afiliadas, y en el Centro de Investigación en Adultos y Niños de Kentucky. El protocolo fue aprobado por la junta de revisión institucional en cada sitio. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de un padre de cada niño inscripto, y los autores dieron fe que el estudio se realizó de acuerdo con el protocolo, incluyendo el plan de análisis estadístico. No hubo apoyo comercial para este estudio.

Los niños elegibles, de 6 a 23 meses de edad, requirieron haber recibido por lo menos dos dosis de vacuna antineumocóccica conjugada y haber tenido OMA que fuera diagnosticada en base a tres criterios: inicio de los síntomas en las últimas 48 horas calificados por los padres con una puntuación total de 3 o más en la escala semi-cuantitativa de siete ítems de Otitis Media Aguda - Severidad de los Síntomas (OMA-SOS), presencia de efusión en el oído medio y abombamiento moderado o marcado de la membrana timpánica, ligero abultamiento acompañado de otalgia aparente o marcado eritema de la membrana timpánica.

La escala OMA-SOS consta de siete puntos discretos - tracción de las orejas, llanto, irritabilidad, dificultad para dormir, disminución de la actividad, disminución del apetito y fiebre. Se les pide a los padres que califiquen estos síntomas, en comparación con el estado habitual del niño, como "nada", "un poco", o "mucho", con las correspondientes puntuaciones de 0, 1 y 2.

Así, las puntuaciones totales oscilan entre 0 y 14, con las puntuaciones más altas indicando mayor gravedad de los síntomas. Se excluyeron los niños con perforación de membrana timpánica u otra enfermedad, con alergia a la amoxicilina, o los que habían recibido más de una dosis de antibiótico dentro de las 96 horas previas.

♦ Aleatorización

Los niños se estratificaron de acuerdo a la edad (6 a 11 meses, 12 a 17 meses y 18 a 23 meses) y según su exposición o no exposición a tres o más niños durante 10 o más horas por semana. En cada sitio de estudio, dentro de cada estrato, los niños se asignaron al azar en bloques de cuatro para recibir un curso de 10 días de amoxicilina-clavulanato a una dosis diaria total de 90 mg de amoxicilina y 6,4 mg de ácido clavulánico por kilogramo de peso corporal, en dos frascos (para los días 1 a 5 y los días 6 a 10), o un curso de 5 días de amoxicilina-clavulanato (proporcionado en un frasco) seguido por un curso de 5 días de placebo (proporcionado en un segundo frasco).

El placebo fue preparado por el Centro Médico de Investigación de Drogas de la Universidad de Pittsburgh y fue similar al producto activo en color, textura, olor y sabor. Todos los padres, el personal de investigación, y los profesionales de la salud desconocían las asignaciones de grupos de los niños. Los autores sugirieron la administración de dosis apropiadas de acetaminofén (paracetamol) para los niños participantes con fiebre o que parecían tener dolor.

♦ Seguimiento

Se evaluó a los niños en el día 4, 5 o 6 por medio de conversaciones telefónicas con los padres y en una visita al consultorio al final del tratamiento, generalmente el día 12, 13, o 14. También se les pidió a los padres que registraran las puntuaciones diarias de la OMA-SOS de su hijo. Posteriormente, se programaron evaluaciones cada 6 semanas hasta el final de la temporada de infección respiratoria (definida del 1 de octubre al 31 de mayo), visitas interinas por enfermedad, y una visita al final del estudio, que generalmente ocurrió durante el septiembre siguiente. Para los niños que tuvieron fracaso clínico con el episodio índice y recibieron tratamiento de rescate (ver más adelante), se programó una evaluación adicional, posterior al tratamiento.

♦ Examen, evaluación y tratamiento

Todos los clínicos del estudio completaron con éxito un programa de validación otoscópica antes del inicio del mismo. Siempre que fue posible, también se obtuvieron fotografías otoendoscópicas de las membranas timpánicas de los niños. Para cada episodio de OMA, los niños se categorizaron según el éxito o el fracaso clínico, sin tener en cuenta la persistencia o la resolución de la efusión del oído medio.

Se consideró que los niños presentaban fracaso clínico si tenían un empeoramiento de los síntomas o signos otoscópicos de infección (principalmente abombamiento de la membrana timpánica) o si no tenían resolución completa o casi completa de los síntomas y signos atribuibles a OMA al final del tratamiento. Los niños con fracaso clínico fueron tratados con un régimen de rescate que consistió preferentemente en amoxicilina-clavulanato o, como alternativa, ceftriaxona o cefdinir.

Para la recurrencia de la OMA, que se definió como un episodio ocurrido en cualquier momento después del día 16 del episodio índice, los niños se trataron con su régimen originalmente asignado y se los siguió como para el episodio índice. Sin embargo, cualquier niño que tuviera dos recurrencias recibió, para cualquier reaparición posterior, tratamiento de rescate como se describió anteriormente. En la mayoría de los controles del estudio se obtuvo una muestra nasofaríngea para cultivo.

♦ Medidas de resultado

Todas las medidas de resultado fueron pre-especificadas. La medida primaria fue el porcentaje de niños que presentaron fracaso clínico después del tratamiento de la infección índice. Las medidas secundarias incluyeron la carga de síntomas durante el período desde el día 6 (cuando comenzó el uso de placebo en el grupo de 5 días) al día 14 del episodio índice, las tasas de recurrencia de la OMA, los resultados en el tratamiento de las recidivas de la OMA, el total de días de tratamiento antimicrobiano durante la temporada de infección respiratoria, las tasas de colonización nasofaríngea, el uso de otros servicios de salud, las tasas de días de trabajo perdido o arreglos especiales de cuidado infantil por la enfermedad de los niños y la satisfacción de los padres evaluada en una escala de 5 puntos (con números más altos indicando mayor satisfacción con el tratamiento del estudio).

♦ Análisis estadístico

Los análisis se basaron en un diseño de estudio de no inferioridad y en el principio de intención de tratar. También se realizó análisis por protocolo. Todos los análisis se realizaron con el uso de  pruebas de dos lados y, cuando fue apropiado, se incluyeron ajustes para las variables de estratificación del estudio y la duración del seguimiento. Los niveles de significación se establecieron en un nivel alfa de 0,05.

Se estimó que entre los niños que recibieron 10 días de tratamiento antimicrobiano, el 15% tendría fracaso clínico, y se especificó que el tratamiento de 5 días sería considerado no inferior (y por consiguiente, clínicamente aceptable) si el límite superior del intervalo de confianza del 95% de la diferencia entre grupos para el porcentaje de niños con fracaso clínico (porcentaje en el grupo de 5 días menos el porcentaje en el grupo de 10 días) no fuera mayor a 10 puntos porcentuales.

Asumiendo tasas de fracaso clínico del 15% en el grupo de 10 días y del 25% en el grupo de 5 días, una potencia estadística de 0,95 y una tasa de pérdida de seguimiento o de suspensión del estudio del 10%, se calculó que el estudio necesitaría incluir una muestra de 300 niños por grupo. Asumiendo una diferencia entre grupos en las tasas de fracaso clínico de 10 puntos porcentuales, los autores calcularon que tasas reales en el grupo de 10 días oscilando entre el 10 y el 20% proporcionarían valores de potencia entre 0,82 y 0,97.

Los análisis de subgrupos, con el uso de modelos de regresión logística, fueron modelados después de ser realizados en un ensayo previo. Se compararon las tasas medias de recurrencia de la OMA en los dos grupos de estudio asumiendo una distribución de Poisson y aplicando un modelo lineal generalizado.

Para los síntomas, se compararon las puntuaciones promedio de la OMA-SOS durante períodos de estudio especificados utilizando ecuaciones estimadas generalizadas. También se compararon, utilizando regresión logística, los porcentajes de niños cuya respuesta sintomática al tratamiento se consideró satisfactoria, lo que se definió como una disminución de más del 50% en la puntuación OMA-SOS desde el ingreso hasta el final del tratamiento.  Para los análisis de colonización nasofaríngea y la  resistencia a los antimicrobianos, se utilizaron modelos de regresión logística y para los análisis de resistencia también se calcularon los  odds ratios simples y condicionales.

► Resultados

♦ Población de estudio

Se evaluaron 1569 niños, de los cuales 896 fueron elegibles para el ensayo clínico y 520 para la  aleatorización. Luego el enrolamiento se interrumpió, porque el comité de supervisión de seguridad y datos externos del estudio consideró que el objetivo principal se había alcanzado. No hubo diferencias significativas entre los niños enrolados y los niños cuyos padres negaron su consentimiento, excepto con respecto a la raza y la etnia.

Completaron las evaluaciones de fin de tratamiento para el episodio índice 238 de 257 niños (93%) en el grupo de 10 días y 229 de 258 (89%) en el grupo de 5 días (P = 0,18). La duración media  (± DE) del seguimiento fue de 4,4 ± 2,0 meses en el grupo de 10 días y de 3,9 ± 2,2 meses en el grupo de 5 días (P = 0,007). De 470 niños para los cuales los datos de medicación para el episodio índice estaban disponibles, 435 (93%) recibieron según los informes todas las dosis de medicación programadas durante los primeros 3 días de tratamiento, y 418 (89%) también recibieron al menos el 80% de las dosis totales.

♦ Falla clínica y factores pronósticos en el episodio índice

Se observó fracaso clínico en un mayor porcentaje de niños tratados con amoxicilina-clavulanato durante 5 días que en los tratados durante 10 días (77 de 229 niños [34%] vs. 39 de 238 [16%]; diferencia, 17 puntos porcentuales [en base a datos no redondeados]; Intervalo de confianza del 95% (IC 95%), 9 a 25; Número necesario a tratar para prevenir el fracaso clínico, 6). Dado que el límite superior de este intervalo de confianza - 25 puntos porcentuales - fue mayor que 10 puntos porcentuales, el criterio establecido previamente para la no inferioridad de los 5 días de tratamiento no se cumplió.