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Diabetes Tipo II

A pesar de que cada vez se conoce más sobre los factores de riesgo de la diabetes tipo 2, su incidencia y prevalencia continúan en aumento en todo el mundo
Autor/a: Chatterjee S, Khunti K, Davies MJ Published online February 9, 2017
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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Resumen
Más del 90% de los pacientes con diabetes sufren diabetes tipo 2, que causa complicaciones microvasculares y macrovasculares. A pesar de que cada vez se conoce más sobre los factores de riesgo de la diabetes tipo 2, su incidencia y prevalencia continúan en aumento en todo el mundo. La detección temprana mediante programas de pesquisa y la disponibilidad de tratamientos seguros y eficaces disminuyen la morbimortalidad. El mayor conocimiento de fenotipos y genotipos específicos de la diabetes podría lograr tratamiento más específico y personalizado de los pacientes con diabetes tipo 2. En este artículo, se describen los adelantos recientes en el diagnóstico y el tratamiento de la diabetes tipo 2, las conmtroversias actuales y las preguntas más importantes a investigar.
 


INTRODUCCIÓN

La diabetes tipo 2 se caracteriza por la insuficiencia relativa de insulina causada por disfunción de la célula beta pancreática y resistencia a la insulina en los órganos blanco. Entre 1980 y 2004 debido al aumento mundial de la obesidad, el sedentarismo y el envejecimiento poblacional se cuadruplicaron la incidencia y la prevalencia de la diabetes tipo 21 que fue la sexta causa de discapacidad en 2015.2

La enfermedad cardiovascular (ECV) es la mayor causa de morbimortalidad asociada con la diabetes tipo 2 4 y es necesario el tratamiento intensivo de las concentraciones de glucosa y lípidos, así como de la presión arterial, para reducir al mínimo el riesgo de complicaciones y de progresión de la enfermedad.5

Las ventajas del tratamiento intensivo de la glucosa sobre las complicaciones microvasculares, como la retinopatía, la nefropatía y la neuropatía, se señalaron en varios grandes estudios aleatorizados controlados, entre ellos el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS),6 el Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE),7 y el Veterans Association Diabetes Trial (VADT).8

La evidencia de que la reducción intensiva de la glucosa disminuye las complicaciones macrovasculares, como la ECV y el accidente cerebrovascular (ACV) no está tan bien establecida.9–12 La hipoglucemia es una barrera importante para optimizar el tratamiento de descenso de la glucosa. Los resultados de un estudio de observación13 mostraron que la hipoglucemia grave se asociaba con aumento de la mortalidad a 12 meses, aún en personas que no recibían insulina.

Los resultados son mejores con la detección precoz de la diabetes tipo 2 a través de la pesquisa y el tratamiento intensivo por un grupo multidisciplinario. El tratamiento de la enfermedad se debe completar con programas educativos y de autotratamiento y apoyo psicológico.14 A medida que la fisiopatología y los mecanismos de base de la diabetes se van conociendo más, el tratamiento se puede personalizar y enfocar apropiadamente (medicina de precisión).

La diabetes tipo 2 es un desafío, especialmente en pacientes menores de 25 años quienes pueden necesitar muchas décadas de tratamiento intensivo para reducir al mínimo el desarrollo y la progresión de las complicaciones microvasculares y macrovasculares. El tratamiento intensivo de la diabetes tipo 2 en pacientes de 65 o más años debe incluir el tratamiento de otras comorbilidades, del deterioro cognitivo y del riesgo de hipoglucemia.


 

EPIDEMIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA

En 2015 se estimó que 415 millones de personas padecían diabetes y, según las proyecciones, para 2040 la cifra será de 642 millones.15 Más del 80% de los pacientes viven en países de ingresos de bajos a medios, pero la tendencia mundial es el aumento de la prevalencia de la diabetes en todos los países desde 1980.1 Otros 318 millones de personas tienen un estado de alteración de la regulación de la glucosa,15 pero la modificación de los hábitos de vida, la farmacoterapia o ambas pueden revertir o retrasar el desarrollo de la diabetes tipo 2.16

En relación con las personas que no padecen diabetes, los pacientes con diabetes tipo 2 tienen un aumento del 15% del riesgo de mortalidad por todas las causas, que es el doble en los jóvenes. En los menores de 55 años con hemoglobina glucosilada (HbA1c) de 6,9% (55 mmol/mol) o menos, el riesgo de mortalidad es el doble que en las personas sin diabetes.17

En un metanálisis18 de 69.8782 personas, la diabetes se asoció con aumento del riesgo de enfermedad coronaria, ACV isquémico2 y otras muertes relacionadas con enfermedad vascular. El diagnóstico se puede retrasar hasta 12 años, cuando los pacientes quizás ya sufren complicaciones como la retinopatía.19

Factores genéticos y ambientales contribuyen a la epidemiología de la diabetes tipo 2. Los factores genéticos ejercen su efecto tras la exposición a un medio que genera obesidad, caracterizado por conducta sedentaria y consumo excesivo de azúcares y grasas. La transcriptómica, que analiza los productos de expresión de los genes de todo el genoma (mARN), mostró numerosas asociaciones con la diabetes tipo 2 y la obesidad al relacionar el genotipo con el fenotipo.21

Los puntajes de riesgo genético de diabetes tipo 1, consistentes en nueve polimorfismos de nucleótido único, se crearon para distinguir entre la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2 en adultos de 20–40 años, ya que el diagnóstico puede der difícil cuando se basa solo sobre las características clínicas y los autoanticuerpos marcadores.23

Se identificó un fenotipo agresivo en personas de 15–30 años con diagnóstico de diabetes tipo 2 de comienzo juvenil, que parece aumentar el riesgo de muerte cardiovascular, complicaciones macrovasculares y puntajes de neuropatía en relación con jóvenes con diabetes tipo 1 diagnosticada a edad similar y con duración equivalente de la diabetes.24

La diabetes tipo 2 se caracteriza por aumento de la insulinemia, resistencia a la insulina e insuficiencia de las células beta pancreáticas

En un análisis conjunto25 de tres estudios multiétnicos de más de 2000 adultos con diabetes, pero sin enfermedad cardiovascular, el tratamiento óptimo de los factores de riesgo coexistentes disminuyó el riesgo de ECV. La diabetes tipo 2 se caracteriza por aumento de la insulinemia, resistencia a la insulina e insuficiencia de las células beta pancreáticas.9 La pérdida de células beta se produce con más rapidez en pacientes jóvenes (10–17 años).26

Los órganos que participan en el desarrollo de la diabetes tipo 2 son el páncreas, el hígado, el músculo esquelético, los riñones, el cerebro, el intestino delgado y el tejido adiposo.27 El efecto incretina, los cambios en el colon y el microbioma, la desregulación inmunitaria y la inflamación, son factores fisiopatológicos importantes28 .

Otros mecanismos para la aparición de complicaciones microvasculares y macrovasculares causadas por la hiperglucemia son la disfunción endotelial, la formación de productos finales de la glicación avanzada, la hipercoagulabilidad, el aumento de la reactividad plaquetaria y la hiperexpresión del cotransportador-2 (SGLT-2), de sodio-glucosa, todos los cuales son objetivos terapéuticos para regular la enfermedad.



PREVENCIÓN DE LA DIABETES TIPO 2

Las estrategias terapéuticas más eficaces estarán dirigidas a la compleja interacción entre el genotipo y el fenotipo

Existe evidencia considerable que sugiere que la diabetes tipo 2 se puede prevenir si se trata la obesidad y la alteración de la regulación de la glucosa con dieta y ejercicio y, en menor medida, con tratamiento farmacológico con metformina y tiazolidinedionas.33,34

Según el US Diabetes Prevention Program (DPP)16 la modificación intensa de los hábitos de vida (actividad física y dieta baja en grasas para adelgazar) redujo el riesgo de diabetes tipo 2 en 3.234 adultos con sobrepeso u obesidad y que tenían alteración de la tolerancia a la glucosa (seguimiento medio 2-8 años; reducción del riesgo relativo [RRR] 58%) y fue más eficaz que la metformina (RRR 31%) o el placebo. La metformina fue la más eficaz en mujeres con antecedentes de diabetes gestacional, mientras que la intervención sobre los hábitos de vida fue la más favorable para los pacientes mayores de 60 años.

Al seguimiento a 15 años del DPP (DPPOS),35 la incidencia de diabetes había disminuido el 27% en los que recibieron intervención en los hábitos de vida y el 18% en los pacientes tratados con metformina. Los datos del DPPOS también revelaron que la normalización de la tolerancia a la glucosa disminuyó el riesgo de ECV en el 2, 7% tras 10 años en pacientes con prediabetes.36

A pesar de estos datos positivos, varios metanálisis posteriores de intervenciones en hábitos de vida señalaron las dificultades para replicar los resultados en el mundo real. 37,38

Posiblemente, las estrategias terapéuticas más eficaces para los pacientes con diabetes tipo 2 estarán dirigidas a ambos aspectos de la compleja interacción entre el genotipo y el fenotipo, aunque aún son necesarias más investigaciones para optimizar y personalizar los tratamientos.


 

PESQUISA Y DETECCIÓN TEMPRANA DE LA DIABETES TIPO 2

Se debe pesquisar a las personas con riesgo de diabetes tipo 2 a fin de reducir al mínimo el desarrollo y la progresión de complicaciones microvasculares y macrovasculares. No se recomienda la pesquisa universal porque los resultados de grandes estudios aleatorizados controlados40,41 muestran que el tratamiento intensivo de los pacientes pesquisados no mejora la ECV ni otros resultados.

Se recomienda la pesquisa con el empleo de puntajes de riesgo validados, idealmente adaptados a diferentes países y subpoblaciones,42ya que así se pueden identificar pacientes de alto riesgo cuyo diagnóstico se confirmará con determinaciones de la glucemia en ayunas o la HbA1c o la prueba de tolerancia a la glucosa.

La HbA1c es una prueba diagnóstica que no exige ayuno y es una medición diagnóstica sólida para la diabetes tipo 2.43 Sin embargo, no se la debe emplear para el diagnóstico de diabetes tipo 2 en <18 años, embarazadas o personas con trastornos en el reciclado eritrocitos (ej, anemia). Es esencial estandarizar las pruebas de HbA1c. 44

La diferenciación entre la diabetes tipo 1, la diabetes tipo 2 y la diabetes monogénica o la diabetes de los jóvenes con comienzo en la madurez (MODY por las siglas del inglés) puede ser difícil porque la diabetes tipo 2 se diagnostica cada vez a menor edad. El fenotipo en los menores de 25 años quizás no permita una distinción clara entre las diversas fisiopatologías subyacentes.

Los valores de péptido C, un marcador indirecto de la insulina plasmática circulante, son útiles porque el péptido C habitualmente es indetectable hasta 3 años después del diagnóstico de diabetes tipo 1.

El diagnóstico de MODY (diabetes del adulto de aparicion en la juventud) exige un alto nivel de sospecha, especialmente en pacientes delgados < 25 años con enfermedad relativamente leve y fuertes antecedentes familiares de diabetes. También son necesarias pruebas genéticas para mutaciones de los genes frecuentemente afectados como: HNF-1α, HNF-4α, y GCK.45

 

La diabetes autoinmune latente del adulto (LADA) se podría confundir con diabetes tipo 2. La clasificación de la diabetes a menudo es difícil y se recomiendan nuevos marcos de trabajo con el tratamiento centrado en las células beta.28

La detección temprana de la diabetes tipo 2 permite mejorar la glucemia y reducir al mínimo las complicaciones. El tratamiento óptimo consiste en cambios de los hábitos de vida, como descenso de peso, 46 aumento de la actividad física,47  alimentación saludable, abandono del tabaquismo, moderación del consumo de alcohol y tratamiento hipoglucemiante. Estas intervenciones deben ser apoyadas por programas educativos y de control y tratamiento realizados por el propio paciente y, según la necesidad, por asistencia psicológica.

En el estudio Look AHEAD,50 con diseño aleatorizado, controlado, de modificación intensiva de los hábitos de vida en más de 5.000 pacientes con diabetes tipo 2, no se halló mejoría de la ECV. No obstante, los pacientes tuvieron descenso de peso considerable y disminución de la circunferencia de la cintura, mejoría del colesterol HDL y de los valores de HbA1c, así como aumento de la actividad física dentro de los 6 meses.51 También se observaron disminución de la disfunción sexual y la depresión en mujeres, mejoría de la calidad de vida y prevención o retraso de la nefropatía crónica.52–54



ESTUDIOS ALEATORIZADOS CONTROLADOS Y EFECTOS SOBRE LAS COMPLICACIONES MACROVASCULARES Y MICROVASCULARES

El tratamiento intensivo de la glucemia aumentó el riesgo de hipoglucemia grave y no tuvo efecto sobre la mortalidad por todas las causas o el ACV

La ECV es la principal complicación macrovascular de la diabetes tipo 2 y el riesgo de muerte en estos pacientes es de tres a cuatro veces mayor que el de las personas que no sufren ECV.55 Grandes estudios multicéntricos muestran que con el tratamiento intensivo de la glucemia los resultados macrovasculares no mejoran tanto como los criterios de valoración microvasculares.56

Con los resultados del UKPDS,6 que incorporó a 5.102 pacientes con diagnóstico reciente de diabetes tipo 2 asignados al azar para recibir tratamiento habitual o tratamiento en terapia intensiva con metformina, sulfonilureas e insulina, los investigadores mostraron que una década de control intensivo de la glucemia y la presión arterial mejoró complicaciones como la retinopatía y la albuminuria. Las complicaciones macrovasculares no mejoraron, aunque la metformina redujo un 39% el riesgo de infarto de miocardio.57

Otros estudios, como el ACCORD, 58 ADVANCE,7 VADT,8 y Steno-2,59 confirmaron las ventajas del tratamiento intensivo sobre las complicaciones microvasculares. Sin embargo, los resultados de metanálisis de estos estudios 62,63 mostraron que el tratamiento intensivo de la glucemia aumentó el riesgo de hipoglucemia grave y no tuvo efecto sobre la mortalidad por todas las causas o el ACV, con escasa mejoría de los resultados macrovasculares, como el infarto de miocardio no mortal y la enfermedad coronaria. Otro análisis de los datos del ACCORD 62 indica que la alta mortalidad se asoció con valores altos de HbA1c.

Datos de estudios de seguimiento 64 de las cohortes originales mostraron que un período sostenido de control intensivo de la glucemia al inicio de la diabetes tipo 2 disminuye las tasas de complicaciones, sobre todo las microvasculares, como la nefropatía, aún después de desaparecidas las diferencias en la glucemia de las ramas de tratamiento intensivo y tratamiento estándar Este efecto se denominó  memoria metabólica o legado glucémico.

La Food and Drug Administration de los EEUU recomendó que todos los nuevos agentes hipoglucemiantes se prueben en estudios clínicos de fase 2 y fase 3 controlados por placebo en pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular. Se recomienda un criterio de valoración compuesto por el conjunto de infarto de miocardio mortal y no mortal y ACV y otras muertes cardiovasculares.

Los estudios de resultados cardiovasculares de los inihibidores de la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV) saxagliptina (SAVOR-TIMI 53) 67 y alogliptina (EXAMINE) 68 mostraron “no inferioridad” para la mayoría de los principales criterios de valoración cardiovasculares adversos, aunque se observó aumento de las tasas de hospitalización por insuficiencia cardíaca y ambos fármacos están contraindicados en pacientes con insuficiencia cardíaca o renal prexistente.69

La seguridad cardiovascular de la sitagliptina se confirmó en un estudio. 70 En el primer estudio de resultados cardiovasculares para los inhibidores de la SGLT-2, EMPA-REG Outcome,60 la empagliflozina redujo el criterio principal compuesto de valoración de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal o ACV. También mejoró los resultados de muerte por ECV, muerte súbita y hospitalización por insuficiencia cardíaca.

Los agonistas del receptor de GLP-1 liraglutida (LEADER) 61 y semaglutida (SUSTAIN 6) 74 son superiores al placebo para los criterios principales de valoración de episodios cardiovasculares adversos.

La lixisenatide (ELIXA)75 no es superior al placebo. Los resultados de un metanálisis 76 de todos los tratamientos y estrategias hipoglucemiantes en más de 95.000 pacientes indican que aumentar 1 kg de peso aumenta un 7,1% el riesgo de insuficiencia cardíaca, mientras que el adelgazamiento intensivo y los tratamientos con insulina no se asocian con riesgo de insuficiencia cardíaca y el tratamiento con inhibidores de DPP-IV y agonistas del receptor activado del proliferador de peroxisoma (PPAR) sí se asocia con aumento del riesgo de insuficiencia cardíaca.

 

TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD

El 60% de los pacientes con diabetes tipo 2 son obesos (índice de masa corporal [IMC] ≥30 kg/m2) y tienen resistencia a la insulina. La obesidad se trata con modificación de los hábitos de vida, aunque también se pueden emplear la farmacoterapia, dietas muy hipocalóricas y cirugía bariátrica. El inhibidor de la lipasa pancreática orlistat tiene efectos modestos sobre el peso (media del descenso de peso 6,1%), pero se asocia con efectos colaterales gastrointestinales.77 Dosis altas del análogo de GLP-1 liraglutida (3 mg diarios) se autorizaron para tratar la obesidad en pacientes con diabetes y sin ella.78,79

 

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