¿Estamos diagnosticando la diabetes demasiado tarde? | 28 MAY 17

¿Qué es la diabetes subclínica?

Las personas normoglucémicas también tienen riesgo de sufrir las complicaciones y comorbilidades de la diabetes
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Resumen
La evidencia muestra que los marcadores diagnósticos actuales de diabetes tipo 2 (DMT2), que son la glucemia en ayunas, la prueba oral de tolerancia a la glucosa y la HbA1c son criterios diagnósticos tardíos en vista de las complicaciones y comorbilidades, que también pueden afectar a personas normoglucémicas. La resistencia a la insulina y la hiperhormonemia (insulina, amilina, glucagón) son patognomónicas de la DMT2, que ya puede existir en estados subclínico entre personas normoglucémicas, por lo demás sanas. La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia se pueden calcular a partir de la insulinemia en ayunas como una variante independiente en la normoglucemia. Se presenta una visión general de los criterios diagnósticos actuales, el inicio de la enfermedad, sus complicaciones, comorbilidades y las intervenciones posibles sobre los hábitos de vida. Se propone la detección temprana de la diabetes subclínica a través de la evaluación de la insulinemia en ayunas.

*En IntraMed hemos realizado una entrevista al autor de este trabajo: profesor Luis Mauricio Trambaioli R. Lima (Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio de Janeiro), que puede leer acá.



INTRODUCCIÓN

La Organización Mundial de la Salud (OMS), define la salud como un estado de completo bienestar físico, mental y también social, no solamente la ausencia de enfermedad. Sin embargo, la manera cómo un individuo o un médico perciban este aparente bienestar depende del contexto social y de los estándares de atención de las enfermedades, que no son conceptos inmutables. Estos valores de referencia se basan sobre la estratificación de los valores hallados frecuentemente en la población y su relación con marcadores del inicio de las enfermedades, que no presuponen necesariamente un “completo” estado de salud.

Los marcadores pueden variar mucho según las distintas sociedades y su predisposición a las enfermedades crónicas. Además, se halló que las comorbilidades vinculadas con una enfermedad se relacionan con la estratificación dentro de los valores normales de los marcadores clínicos, suscitando la inquietud de si una determinada enfermedad crónica podría estar ya en curso mucho antes de su diagnóstico clínico, en una etapa subclínica.

En este artículo se analiza si el concepto de enfermedad subclínica se podría aplicar a la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Además se presentan sugerencias para el diagnóstico más temprano del estado asintomático previo a la enfermedad y para la prevención del riesgo de diabetes, sus complicaciones y comorbilidades.


► DEFINICIÓN

La DM2 es un conglomerado de enfermedades metabólicas crónicas, en la que la hiperglucemia es un marcador común. También tienen en común el mal funcionamiento del páncreas endócrino, en especial las células beta, que son muy sensibles a diversos factores ambientales, inflamatorios, inmunitarios y genéticos (Schwartz et al. 2016). En la DM tipo 1 (DMT1) con insuficiente producción de insulina debido a la destrucción de las células beta.

La American Diabetes Association (ADA) señala que la DMT2 se debe a la pérdida progresiva de la secreción de insulina en presencia de resistencia a la insulina. En realidad, en la DMT2 la disminución de la masa de células beta y de la producción de insulina es precedida por un estado de hiperinsulinemia, como compensación por el estado subyacente de resistencia a la insulina. (Yalow and Berson 1960, Association 1998, Garber et al. 2016) (WHO 2015).

Varios estudios y organizaciones mostraron el aumento sin precedentes de la prevalencia de diabetes en todo el mundo (NCD-RisC 2016), incluida la DMT1. (Harjutsalo et al. 2008, Patterson et al. 2009, Dabelea et al. 2014, Forga Llenas et al.2015, Lamb et al. 2015). El número estimado de adultos con diabetes aumentó a más de 380 millones (> 8 % de la población adulta mundial) (Menke et al. 2015), con una estimación de más del 37 % con prediabetes y más del 45 % sin diagnosticar (Schmidt et al. 2011, Federation 2015, Mechanick 2015, Menke 2015).

Es necesario el diagnóstico más temprano del aumento del riesgo de diabetes y sus complicaciones y comorbilidades

La prevalencia de DMT2 en personas más jóvenes también aumentó (Holden et al. 2013, Menke et al. 2015), con una nueva clase de pacientes: niños (Lustig et al. 2016), adolescentes y adultos jóvenes (Weiss et al. 2013, Song 2016). Estos grupos de "no adultos" sufren de DMT2 y síndrome metabólico (SMet) diagnosticado por 3 de las 5 mediciones siguientes:

  1. aumento de la circunferencia de la cintura
  2. aumento de los triglicéridos
  3. disminución del C-HDL
  4. hipertensión arterial
  5. hiperglucemia en ayunas. (Grundy et al. 2005).

Es probable que a corto plazo formarán un nuevo grupo de pacientes adultos jóvenes, con consecuencias de por vida sobre su salud. Es necesario el diagnóstico más temprano del aumento del riesgo de diabetes y sus complicaciones y comorbilidades (Lima 2017), así como intervenciones para revertir estas enfermedades a fin de reducir al mínimo el impacto sobre su salud y sobre el sistema sanitario.



CRITERIOS ACTUALES PARA EL DIAGNÓSTICO DE DIABETES

El cuadro siguiente resume los criterios diagnósticos actuales de la ADA (Association 2016) y la OMS (WHO 2016, Colagiuri et al. 2011).

Criterios actuales para el diagnóstico de diabetes y de alteración del metabolismo de la glucosa

GA – glucemia en ayunas (por lo menos 8 hs sin consumo calórico). 2hs POTG– 2hs poscarga de glucosa plasmática tras 75 g de glucosa oral tras por lo menos 8 hs de ayuno. IG – Intolerancia a la glucosa. AGA – Alteración de la glucosa en ayunas. * HbA1c – aunque se especifica un intervalo de referencia en consonancia con los criterios de la ADA, el SBD no adopta la HbA1c como criterio diagnóstico de diabetes. La glucemia se puede convertir de mg/dl a mM dividiendo por 18.

Desde 2001 se emplea un nuevo conjunto de criterios para el diagnóstico de diabetes. Según estos la diabetes manifiesta es precedida por dos etapas de no diabetes:

i) pre-diabetes: estado alterado (alteración de la glucosa en ayunas  o intolerancia a la glucosa) donde estos marcadores están alterados hacia el nivel de la diabetes y

ii) no-diabéticos: dentro del intervalo de referencia normal (incluida la normoglucemia glucemia en ayunas < 100 mg/dl, prueba oral de tolerancia a la glucosa (POTG) <140 mg/ml y HbA1c < 5.7 %).

La insulinemia en ayunas (IA), el péptido-c y la proinsulina son posibles marcadores de la función  pancreática, en su mayor parte en la evaluación por el modelo homeostático (HOMA por las siglas del inglés) en la estimación de la función de las células beta (HOMA-%B) o la resistencia a la insulina (HOMA-IR) (Matthews et al. 1985, Wallace et al. 2004)

A pesar del amplio empleo de estos marcadores clínicos, se cuestiona si constituyen un grupo de análisis satisfactorios para el diagnóstico de diabetes y prediabetes o el pronóstico temprano de diabetes a futuro (Zhang et al. 2005, Toscano et al. 2015).

A fin de evaluar el aumento del riesgo de diabetes, la ADA recomienda estudiar a todas las personas > 45 años o con sobrepeso u obesidad (IMC > 25 kg/m2) u otros factores de riesgo, como inactividad física, un familiar de primer grado con diabetes, hipertensión (≥ 140/90 mm Hg o en tratamiento por hipertensión) o antecedentes de enfermedad cardiovascular (ECV), C-HDL < 35 mg/dl o triglicéridos > 250 mg/ dl (2,82 mmol/l o en tratamiento por dislipidemia), entre otras (Association 2016).

Sin embargo, cuando se los diagnostica, los pacientes con DMT2 ya tienen disminuida alrededor del 50 % la función de las células beta del páncreas (DeWitt and Hirsch, 2003), así como signos de la prevalencia de marcadores de complicaciones de la diabetes, como microalbuminuria debida a daño renal (UKPDS 1998a, Stratton et al. 2000, Bash et al. 2008) y retinopatía (Nagi et al. 1997, Kohner et al. 1998, Looker et al. 2012).

Los criterios clínicos “glucocéntricos” (Yudkin and Montori 2014) quizás constituyan un diagnóstico tardío

En el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), todos los resultados microvasculares y macrovasculares se relacionaron con la HbA1c como un continuo positivo, lineal (Stratton et al. 2000). La gravedad creciente de la retinopatía se asoció con valores menores de insulinemia (Kohner et al. 1998), lo que sugiere el diagnóstico tardío de la diabetes y se relaciona con una gran pérdida de la función de las células  beta en el momento del diagnóstico (DeWitt and Hirsch 2003).

Estos datos sugieren que las complicaciones de la diabetes se pueden observar desde que se la diagnostica y por lo tanto los criterios clínicos “glucocéntricos” (Yudkin and Montori 2014) quizás constituyan un diagnóstico tardío. Indican así la necesidad de detección más precoz de la resistencia a la insulina y de la alteración de la función pancreática.


► RIESGO DE DMT2 A FUTURO DENTRO DEL MARGEN NORMOGLUCÉMICO

Varios estudios prospectivos indicaron que la incidencia de diabetes coincidía progresivamente con la glucemia en ayunas dentro del margen normoglucémico y aumentaba para los pacientes con glucemia en ayunas mayor de ese nivel (Shaw et al. 2000). (Tirosh et al. 2005 (Kato et al. 2009).

En un gran estudio de Kaiser Permanente Northwest, EEUU, se siguió durante 10 años a más de 46000 personas > 40 años. El riesgo de sufrir diabetes se relacionó con la glucemia en ayunas dentro de los valores normales, pero fue mayor para aquellos en los cuartilos superiores. Los pacientes que sufrieron diabetes también tenían mayor IMC y valores más altos de triglicéridos, con C-HDL ligeramente disminuido, características todas de dislipidemia y padecían hipertensión y enfermedad cardiovascular. Estos datos indican no solo la importancia de evaluar los indicadores glucémicos, sino también la importancia de las tendencias en los marcadores del SMet y de resistencia a la insulina.

Hasta que se la diagnostica, la diabetes puede pasar desapercibida durante más de una década con los criterios diagnósticos actuales. Otros varios estudios muestran que el diagnóstico de diabetes está precedido por más de una década de progresión asintomática de la disfunción metabólica, incluida la disminución de la sensibilidad a la insulina y de la función de las células beta.

En conjunto, todos estos estudios evidencian que el riesgo de diabetes a futuro aumenta significativamente en función de los marcadores glucémicos y de la función de las células beta, como un continuo que comienza dentro del grupo de personas normoglucémicas.

► RIESGO DE COMPLICACIONES DE LA DIABETES Y COMORBILIDADES DENTRO DEL INTERVALO DE REFERENCIA NORMAL

COMPLICACIONES DE LA DIABETES EN PACIENTES DIABÉTICOS

Varios estudios mostraron el riesgo de sufrir complicaciones de la diabetes en pacientes diabéticos sujetos al control glucémico estricto con protocolos de tratamiento farmacológico intensivo.

El Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) efectuado en 1441 personas con DMT1 con una media de seguimiento de 6,5 años mostró que en las condiciones arriba mencionadas disminuyeron las complicaciones a largo plazo, como la retinopatía, la nefropatía y la neuropatía (DCCT 1993). Estos beneficios tuvieron efectos prolongados sostenidos, observados en el DCCT-EDIC 2000) así como en otros estudios.

El UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) con pacientes con DMT2 en seguimiento durante 10 años mostró que el control estricto de la glucemia disminuyó el riesgo de ECV, mortalidad por todas las causas, enfermedades microvasculares y macrovasculares.

 COMPLICACIONES DE LA DIABETES EN INDIVIDUOS NO DIABÉTICOS

Los riesgos de complicaciones de la diabetes también se observaron como resultado de disfunción metabólica entre personas normoglucémicas.

Retinopatía

La tendencia al aumento de la prevalencia de retinopatía se observó como una variable dependiente de la HbA1c dentro del límite normal de referencia en algunos estudios y en el National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) (WHO 2015, Colagiuri et al. 2011).

♦ Enfermedad cardiovascular

En el estudio San Antonio Heart Study, se efectuó el seguimiento durante ocho años de más de 2560 personas no diabéticas al inicio. El riesgo de ECV se evaluó y se halló que el HOMA-IR y la insulinemia en ayunas eran un factor de riesgo independiente con la glucemia en ayunas y la prueba oral de tolerancia a la glucosa (POTG) dentro de los límites normales.

El diagnóstico de DMT2 se consideró un factor de riesgo independiente para ECV (Valenti et al. 2016). El estudio prospectivo DECODE con 22 cohortes europeas y más de 29700 personas con una mediana de seguimiento de 11 años informó riesgo en aumento para la mortalidad por ECV y no ECV para personas con valores de la POTG dentro del intervalo de normoglucemia. Resultados similares se observaron en numerosos estudios de distintos países

♦ Cáncer

En un estudio prospectivo japonés que siguió a más de 29.000 personas sin cáncer al inicio, se halló aumento del riesgo de cáncer en los que tenían valores de HbA1c más altos, dentro de los intervalos no diabéticos y diabéticos (Goto et al. 2016).

En un estudio prospectivo italiano con más de 10000 personas seguidas durante 5 años, se halló que la glucemia en ayunas dentro del intervalo de referencia de los no diabéticos se asoció con aumento del riesgo de cáncer de mama.

♦ Demencia

Durante una mediana de seguimiento de 6,8 años de más de 2000 pacientes, el estudio Adult Changes in Thought (ACT) halló un riesgo progresivo creciente de demencia en función de la glucemia al inicio en grupos sin diabetes (Crane et al. 2013), sugiriendo resistencia a la insulina y aumento de complicaciones microvasculares en el sistema nervioso central como causas subyacentes.

En otro estudio, con adultos > 65 años y sin signos de demencia al inicio, las probabilidades de enfermedad de Alzheimer y demencia aumentaron a más del 100 % en las personas con hiperinsulinemia (Luchsinger et al. 2004).

♦ Enfermedades renales

En el estudio Atherosclerosis Risk in Communities, con 1800 participantes diabéticos, se halló una asociación positiva entre la nefropatía crónica - en ausencia de albuminuria y retinopatía – y una amplia gama de valores de HbA1c , incluidos los valores normales de referencia (<5,7 %)

En conjunto, todos estos datos ilustran que los riesgos de complicaciones relacionadas con la diabetes y comorbilidades se relacionan con marcadores del metabolismo de la glucosa de manera dosis-dependiente dentro de los intervalos de referencia normales para los no diabéticos. Por consiguiente, estos datos indican que existen manifestaciones iniciales de complicaciones relacionadas con la diabetes subclínica no detectadas por el enfoque diagnóstico actual.


► DIAGNÓSTICO DE LA DIABETES SUBCLÍNICA: HIPERHORMONEMIA Y RESISTENCIA A LA INSULINA COMO LOS ELEMENTOS FALTANTES

Hiperhormonemia pancreática como patognomónica de la diabetes

Tras el diagnóstico, la progresión de la DMT2 se caracteriza por el deterioro de la función de las células beta pancreáticas (Butler et al. 2003, DeWitt and Hirsch 2003, Association 2016). Este deterioro, así como el de la secreción de insulina con la progresión de la prediabetes y la diabetes manifiesta, es precedido por un estado de hiperhormonemia en el que la secreción hormonal (insulina y amilina) de las células beta intenta compensar la carga de glucosa y el grado variable de resistencia a la insulina, manteniendo la glucemia dentro de los límites normales (Abdul-Ghani and De- Fronzo 2009).

 

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