Un teratógeno que puede cruzar fácilmente la barrera placentaria | 25 JUN 17

Consumo de alcohol durante el embarazo y síndrome alcohólico fetal

Revisión sistemática de la prevalencia del consumo de alcohol en embarazadas y del síndrome alcohólico fetal a nivel global
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Introducción

El consumo de alcohol puede resultar en daño no sólo para el bebedor, sino también para otros individuos asociados con el individuo.  Un ejemplo clásico de este daño a los demás es el daño causado por el consumo de alcohol durante el embarazo.El alcohol es un teratógeno que puede cruzar fácilmente la placenta, resultando en daño al cerebro y a otros órganos del embrión y del feto en desarrollo.

El uso de alcohol durante el embarazo se ha establecido como un factor de riesgo para resultados adversos incluyendo muerte fetal, aborto espontáneo, nacimientos prematuros, retardo de crecimiento intrauterino y bajo peso al nacer. Uno de los resultados potenciales más inhabilitantes de beber durante el embarazo es el riesgo de desarrollar síndrome alcohólico fetal (SAF), la forma más severa y visiblemente identificable de los trastornos del espectro alcohólico fetal (TEAF).

El SAF, descripto en 1973, se asocia con una amplia gama de efectos incluyendo daño cerebral permanente, anomalías congénitas, restricción del crecimiento prenatal o postnatal y características faciales dismórficas particulares, junto con déficit cognitivo, conductual, emocional y de la función adaptativa.

Los autores han demostrado que los individuos con SAF experimentan muchas condiciones comórbidas, estando las más frecuentes dentro de los capítulos de  malformaciones congénitas, deformidades, y anomalías cromosómicas (43%) y alteraciones mentales y trastornos del comportamiento (18%) de la Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas Relacionados con la Salud, 10ª Revisión (CIE-10). Algunas de estas condiciones comórbidas (por ejemplo, problemas del lenguaje, auditivos, visuales, de desarrollo, cognitivos, mentales y conductuales) son muy frecuentes en individuos con SAF, variando entre el 50% y el 91%.

Las alteraciones del desarrollo neurológico asociadas con el SAF pueden, más adelante en la vida, llevar a discapacidades secundarias sustanciales (por ejemplo, fracaso académico, abuso de sustancias, problemas de salud mental, problemas con la aplicación de la ley e imposibilidad de vivir independientemente y de obtener y mantener un empleo) y, que por lo tanto, tienen implicancias a largo plazo. Además, el SAF es una cuestión intergeneracional, estandolos hermanos menores de un niño diagnosticado expuestos a un mayor riesgo de SAF.

La  complejidad y cronicidad del SAF afecta al individuo y a su familia, y en muchos casos, las personas con SAF requieren asistencia de por vida de una amplia gama de servicios, incluyendoservicios sanitarios, educativos, comunitarios, y muchos otros. En consecuencia, el SAF es reconocido por impartir una carga económica sustancial en la sociedad.

Para establecer prioridades en las políticas sanitarias, incluyendo iniciativas de salud pública y planificación de la atención, es necesario conocer la prevalencia del SAF y de su principal factor de riesgo causal –el consumo de alcohol durante el embarazo. Sin embargo, hasta la fecha, la mayoría de los países no tienen datos de prevalencia a nivel de población sobre el consumo de alcohol durante el embarazo o sobre el SAF. Además, para el conocimiento de los autores, el  número de mujeres embarazadas en la población general que consumen alcohol durante el embarazo por caso de SAF aún no ha sido estimado.

Aunque la investigación en humanos no ha podido delinear el patrón, la cantidad o el período crítico de exposición prenatal al alcohol necesarios para la teratogénesis funcional o estructural, essabido que no todas las mujeres que beben durante el embarazo tendrán un niño con SAF. Esta incertidumbre es especialmente verdad dado que hay otros factores en juego que podrían influir en la vulnerabilidad de un feto a los efectos teratogénicos del alcohol, como la variabilidad en los antecedentes metabólicos y genéticos tanto de la madre como del feto, las influencias medioambientales, el tabaquismo materno, el estado nutricional, los niveles de estrés, y posiblemente el estilo de vida paterno.

Para llenar estas brechas de conocimiento, los autores plantearon estimar la prevalencia del consumo de alcohol durante el embarazo y del SAF entre la población general, por país, región de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (es decir, región africana [RAF], región mediterránea oriental [RMO], región europea [EUR], región de las Américas [RAM], región del sudeste asiático [RSEA] y región del oeste del Pacífico [ROP]), y a nivel mundial.

También se buscó estimar el número de mujeres embarazadas en la población que consumieron alcohol por caso de SAF mediante la vinculación de datos sobre la prevalencia del consumo de alcohol durante el embarazo con datos sobre la prevalencia del SAF. Con el creciente cuerpo de la literatura, un mayor reconocimiento de la exposición prenatal al alcohol y del SAF como problemasde salud públicagraves y costosos, y los avances en las técnicas estadísticas, este estudio no sólo es ahora factible, sino también urgentemente necesario y oportuno.

En línea con la Carta Internacional de Prevención de TEAF, publicada en The Lancet Global Health en 2014, el presente estudio proporciona la mejor comprensión del alcance del problema en este momento y está destinado tanto a informar como a llamar la atención de los profesionales de la salud, las autoridades de salud pública, los encargados de formular políticas y los funcionarios.


Métodos

Estrategia de búsqueda y criterios de selección

Se comenzó por revisar sistemáticamente la literatura sobre la prevalencia del consumo de alcohol (cualquier cantidad) durante el embarazo. Los términos de búsqueda fueron: alcohol, borrachera, o etanol; y conducta*, consumo*, o bebida*; y materna, madre, primigrávida, o mujer*; y embarazada, embarazo*, o prenatal; y epidemiología, frecuencia*, ocurrencia, o prevalencia.

Se realizaron búsquedas en múltiples bases de datos bibliográficas electrónicas para identificar estudios publicados entre el 1 de enero de 1984 y el 30 de junio de 2014 (es decir, de los últimos 30 años), sin restricción lingüística y geográfica, incluyendo: la colección de base de datos de la Biblioteca del Centro Canadiense de Abuso de Sustancias, Campbell Collaboration, CINAHL, Base de datos de Revisiones SistemáticasCochrane, Resúmenes Sociológicos CSA, Embase, ERIC, Google Académico, MEDLINE, bases de datos del Instituto Nacional sobre Abuso de Alcohol y Problemas de Alcoholismo y de Ciencia sobre Problemas de Alcohol, PsycINFO, Scopus, Resúmenes de Trabajo Social y Web de Ciencias (incluyendo Índice de Citas Científicas, Índice de Citas de Ciencias Sociales, e Índices de Ciencias Artísticas y Humanidades). Posteriormente, se realizaron búsquedas en las páginas de contenido de las principales revistas de epidemiología (ej., International Journal of Epidemiology, European Journal of Epidemiology, y American Journal of Epidemiology) y se revisaron las citas de los artículos pertinentes a fin de identificar otros estudios.

Los artículos se incluyeron si consistían en una investigación cuantitativa publicada en una revista revisada por pares o un informe académico, reportando la prevalencia del uso de alcohol durante el embarazo entre la población general del país respectivo. Los artículos se omitieron si excluían a los abstemios de la muestra o estimación, si utilizaban una muestra de población no generalizable a la población general del país respectivo (es decir, en una muestra extraída de una población especial -por ejemplo, mujeres indígenas, adolescentes, mujeres de bajo nivel socioeconómico, mujeres con VIH y mujeres con trastorno por uso de alcohol), si informaban una estimación agrupada del consumo de alcohol durante el embarazo combinando varios estudios, o si fueron publicados en iteración.

En los casos en que un estudio notificó más de una estimación de prevalencia del consumo de alcohol durante el embarazo, se dio preferencia a la estimación obtenida después del reconocimiento del embarazo (más que antes del reconocimiento), durante el embarazo completo (en lugar de un solo trimestre), dentro de las  6 semanas después del parto, o cuando se utilizó un método validado para la  identificación del consumo de alcohol.

A continuación, se realizó una revisión sistemática de la literatura para identificar todos los  estudios que informaron la prevalencia del SAF. Se realizó una búsqueda sistemática y exhaustiva de la literatura para identificar todos los estudios que habían reportado la prevalencia del SAF entre la población general de los países respectivos.

Los términos de búsqueda fueron: epidemiología*, frecuencia*, incidencia*, morbilidad*, ocurrencia*, prevalencia*, probabilidad, tasa*, o estadística*; y alcohol*, embriopatía*, saf,  síndrome de alcohol fetal*, síndrome alcohólico fetal*, exposiciónal alcohol*prenatal*, o exposiciones prenatales al alcohol*; estudio de cohorte*, estudio de sección transversal*, estudio de cohorte prospectivo* o estudio de cohorte retrospectivo*. Se realizaron búsquedas en múltiples bases de datos bibliográficas, incluyendo: CINAHL, Embase, ERIC, MEDLINE, PsycINFO, Scopus y Web de Ciencias (incluyendo Índice de Citas Científicas, Índice de Citas de Ciencias Sociales, e Índices de Ciencias Artísticas y Humanidades).

La búsqueda no se limitó geográficamente o por publicación, e identificó todos los estudios publicados del 1 de noviembre de 1973 (cuando el SAFse describió por primera vez) al 30 de junio de 2015. La búsqueda se limitó a los estudios de humanos en todas las bases de datos que permitieron especificar esta restricción. Se revisaron manualmente las páginas de contenido de las revistas de epidemiología pediátrica (ej., Paediatric and Perinatal Epidemiology, Pediatrics y JAMA Pediatrics), y las citas en cualquiera de los artículos pertinentes para identificar estudios adicionales.

Se conservaron los artículos si consistían en una investigación cuantitativa original publicadaen una revista revisada por pares o informe académico, y si reportaban la prevalencia del SAF con una medida de incertidumbre (IC o DE), el tamaño de la muestra, o el número de casos. Se excluyeron los artículos que utilizaron una muestra no generalizable a la población general del país respectivo (es decir, muestra de una población especial -por ejemplo, poblaciones indígenas y correccionales, niños bajo cuidado, y niños nacidos de mujeres con un trastorno por uso de alcohol), que informaron una estimación agrupada combinando varios estudios, o que se publicaron en iteración.

Se comenzó la selección de estudiospara ambas revisiones sistemáticas mediante la selección de los títulos y resúmenes para su inclusión. Luego se consideraronlos artículos de texto completo de todos los estudios potencialmente relevantes. Dos investigadores hicieron este paso de selección de estudios de forma independiente; cualquier desacuerdo se concilió mediante discusiones en equipo. En los casos en que múltiples estudios utilizaron el mismo conjunto de datos o cohorte, se incluyó el estudio con el mayor tamaño de muestra.

Un investigador extrajo los datos y luego un segundo investigador verificó independientemente la exactitud de estos datos contra losestudios originales. Todas las discrepancias fueron conciliadas por discusión en equipo. Los estudios en idioma distinto al inglés considerados potencialmente relevantes fueron traducidos por colegas conocedores del idioma respectivo o utilizando el traductor de Google (y posteriormente verificados por un portavoz nativo). Está disponible en PROSPERO un protocolo para la revisión sistemática y meta-análisis sobre la prevalencia del alcohol en el embarazo (CRD42016033835) y para la prevalencia del SAF (CRD42016033837).

Meta-análisis

Dos investigadores evaluaron independientemente la calidad de cada estudio utilizando una lista de verificación para estudios observacionales desarrollada sobre los criterios descriptos y validada por Wong y colegas. Los investigadores evaluaron la representatividad de la muestra (probabilidad vs. no probabilidad de muestreo), tamaño de muestra adecuado (n≥300), método utilizado para determinar el consumo de alcohol durante el embarazo (método validado vs. cuestionario), y respuesta adecuada o tasa de participación (≥ 70%).Todas las discrepancias en las calificaciones de calidad fueron conciliadas mediante discusión en equipo.

Para los países con dos o más estudios empíricos, los autores realizaron  meta-análisis de efectos aleatorios específicos por país para estimar la prevalencia combinada del consumo de alcohol durante el embarazo.Antes de realizar los meta-análisis, las estimaciones de prevalencia se transformaron utilizando una transformación de doble arcoseno. La heterogeneidad entre las estimaciones se evaluó utilizando la prueba Cochrane Q y estadística I².

El sesgo de publicación y selección se evaluó mediante inspección visual del gráfico en embudo (el DE trazado contra el punto estimado) para una distribución sesgada, utilizando una prueba de correlación de rango, evaluando la correlación entre las estimaciones del punto observado y las correspondientes desviaciones de muestreo, y empleando una prueba de regresión ponderada para la desproporcionada influencia de estudios pequeños.

Para los países con uno o sin estudios empíricos (o donde el meta-análisis resultó en un IC de 0-100%), se predijo la prevalencia del país del uso de alcohol durante el embarazo utilizando un modelo de regresiónde respuesta fraccionada(es decir, un modelo lineal generalizado con una familia binomial y un enlace logit) para restringir las predicciones a valores entre cero y uno. Las variables predictivas específicas por país fueron el Producto Interno Bruto (PBI) ajustado por paridad por poder adquisitivo per cápita (obtenido del Banco Mundial), el consumo medio total de alcohol entre las mujeres (obtenido del Sistema Mundial de Información Sobre Alcohol y Salud de la OMS), y la región de la OMS dentro de la que se encontraba el país.

En cuanto a las regiones de la OMS, los autores dividieron la EUR y la RAM de la OMS en regiones de altos ingresos y bajos ingresos (es decir, estados miembros de la Unión Europea [UE] vs. no miembros, y Canadá y EE.UU. vs. países restantes de América, respectivamente). Otras variables explicativas que consideraron para su inclusión se presentan en el apéndice.

Las predicciones de la prevalencia del consumo de alcohol durante el  embarazo se hicieron para el año 2012. El error estándar de la estimación de cada país se basó en la variación entre estudios del meta-análisis. Todos los meta-análisis y el modelo de regresión de respuesta fraccional fueron realizados con la versión R 3.2.2.34

Para el meta-análisis de la prevalencia del SAF, los autores valoraron cada estudio mediante un método específicamente utilizado en revisiones sistemáticas que abordan cuestiones de prevalencia. Los estudios se evaluaron mediante el uso de los siguientes diez criterios: estudios necesarios para demostrar la representatividad de la muestra a la población general; reclutamiento apropiado de los participantes; tamaño de muestra adecuado (n≥300); participantes y entorno bien descriptos; cobertura suficiente de la muestra identificada; uso de un criterio estándar, objetivo, para medir el SAF; confiabilidad de la condición de medición; uso de análisis estadísticos apropiados; identificación y consideración de factores de confusión, subgrupos y diferencias; y uso de criterios objetivos para la identificación de subpoblaciones. Dos investigadores evaluaron independientemente la calidad de cada estudio, y todas las discrepancias en las calificaciones decalidad se reconciliaron por discusión en equipo.

Para estimar la prevalencia combinada de SAF para los países con dos o más estudios de observación, se realizaron meta-análisis de efectos aleatorios específicos, tal como se describió para la prevalencia de consumo durante el embarazo. Para la prevalencia agrupada de SAF, se realizaron análisis primarios y secundarios.Para el análisis primario se incluyeron estudios que utilizaron la comprobación activa de casos (CAC, en la que los casos son activamente buscados y diagnosticados) o métodos basados en la clínica(realizados prospectivamente en hospitales o clínicas o prenatales) y que especificaron la directriz de diagnóstico o la definición de caso utilizada para averiguar los casos.

Se realizó un análisis secundario utilizando menos criterios restrictivos de inclusión y, además de los estudios incluidos en el análisis primario, también se incluyeron estudios que utilizaron métodos de vigilancia pasiva (uso de las colecciones de registros existentes -por ejemplo, certificados de nacimiento, registros médicos, registros de adopción) sin proporcionar la directriz de diagnóstico o la definición de caso utilizada.

Para los países con uno o ningún estudio empírico (o donde el meta-análisis resultó en un IC de 0-100%), se predijo la prevalencia del SAF utilizando datos sobre la prevalencia del consumo de alcohol durante el embarazo. Este método incluyó los siguientes pasos: primero, se estimó un cociente para el número medio de mujeres embarazadas que consumieron alcohol por cada caso de SAF para los países con datos disponibles y luego se predijo la prevalencia de SAF aplicando este cociente a la prevalencia específica de uso de alcohol durante el embarazo en ese país. Para derivar el IC del punto estimado de prevalencia del SAF, se aplicó el método Monte Carlo, generando 1.000.000 muestras por país y utilizando los percentilos 2,5º y 97,5º de la distribución resultante como IC. Las simulaciones Monte Carlo se realizaron usando Python versión 2.7.12.

Para estimar la prevalencia del consumo de alcohol durante el embarazo y del SAF para las seis regiones de la OMS y en todo el mundo, se calculó un promedio ponderado de la prevalencia de consumo de alcohol durante el embarazo y de SAF ponderando el número de nacidos vivos en cada país para el último año disponible (2000-14). Para determinar la incertidumbre alrededor de estas estimaciones puntuales, se trazaron 1.000.000 muestras a partir de la distribución específica de cada país y se calcularon los correspondientes 1.000.000 promedios ponderados. Los percentilos 2,5 y 97,5 de ladistribución resultante de promedios se utilizaron como IC.

 

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