Uso de antidepresivos y gabapentinoides en pacientes con dolor neuropático

► Introducción y objetivos

Las drogas de primera línea para el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático incluyen agentes antidepresivos y gabapentinoides. El mecanismo de acción de dichas drogas en pacientes con dolor neuropático puede estudiarse gracias a la creación de modelos específicos en animales de experimentación.

La presente revisión se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la definición y las características clínicas del dolor neuropático, el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes. Además se evaluó el mecanismo de acción del tratamiento crónico con antidepresivos y de los gabapentinoides.

► Características del dolor neuropático

Los síndromes dolorosos pueden ser de origen nociceptivo o neuropático. El dolor nociceptivo es aquel generado por la activación de nociceptores, como el dolor inflamatorio. En cambio, el dolor neuropático aparece como consecuencia de una lesión o enfermedad del sistema somatosensorial. Es decir, su presencia coincide con la afección del sistema nervioso periférico o central. Por lo tanto, el dolor neuropático puede ser originado por diferentes cuadros.

La aparición del dolor neuropático se asocia con la alteración del sistema somatosensorial, es decir de las estructuras que procesan la información sensorial generada por estímulos mecánicos, térmicos o químicos a nivel de la piel y el músculo esquelético. Las estructuras implicadas incluyen los aferentes periféricos que llegan al asta dorsal de la médula espinal mediante la raíz posterior de los nervios espinales. Luego, la información es procesada localmente y transmitida en forma ascendente hacia el nivel supraespinal, donde alcanza núcleos del tronco cerebral y el tálamo para luego arribar a otras áreas cerebrales. Las vías descendentes tienen la función de inhibir o facilitar la actividad a nivel del asta dorsal de la médula espinal. La afección de las estructuras y circuitos mencionados puede generar dolor neuropático.

♦ Signos y síntomas

No existen signos y síntomas patognomónicos de dolor neuropático, sino que el cuadro se caracteriza por dolor y sensaciones anormales. Puede observarse dolor espontáneo permanente o paroxístico punzante, compresivo, quemante, entre otras características posibles. El dolor también puede ser evocado, con alodinia, hiperalgesia o hiperpatía. Las sensaciones anormales incluyen las parestesias, las disestesias y el entumecimiento. El examen físico también puede revelar un déficit sensitivo caracterizado por hipoestesia o anestesia dolorosa, entre otros cuadros.

♦ Diagnóstico

El diagnóstico de dolor neuropático tiene lugar ante la coincidencia de un déficit sensorial y dolor en la misma región neurológica. Asimismo, debe tenerse en cuenta el contexto de aparición del dolor. Si se observa una enfermedad neurológica clara, el diagnóstico será más sencillo en comparación con lo observado en presencia de un cuadro clínico no neurológico.

Entre las herramientas para efectuar el diagnóstico se incluye la Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs (LANSS), el cuestionario Douleur Neuropathique en 4 questions (DN4) y el Neuropathic Pain Questionnaire (NPQ), entre otras. De todos modos, el examen clínico es esencial y debe incluir la evaluación de la topología neurológica, el déficit sensorial, las sensaciones asociadas y los desencadenantes del dolor. La evaluación de la importancia de los diferentes síntomas dolorosos puede llevarse a cabo mediante el Neuropathic Pain Symptom Inventory (NPSI). La realización de estudios complementarios como la biopsia cutánea y los potenciales evocados también puede ser beneficiosa.

Los criterios diagnósticos de dolor neuropático incluyen la presencia de dolor con una distribución neuroanatómica indicativa de sistematización neurológica, el antecedente de una lesión o enfermedad del sistema somatosensorial y la confirmación de la distribución neuroanatómica del dolor y de las lesiones o enfermedad neurológica mediante al menos una prueba complementaria. Los resultados de la aplicación de los criterios permitirán clasificar el dolor neuropático como definido, probable o posible.

► Tratamiento farmacológico del paciente con dolor neuropático

En general, los resultados del tratamiento de los pacientes con dolor neuropático no son satisfactorios. La utilidad de los analgésicos es limitada. De hecho, sólo los opioides fuertes y el tramadol alivian el dolor en forma parcial. De acuerdo con las recomendaciones vigentes, las drogas de primera línea para el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático incluyen los antidepresivos tricíclicos (ATC), los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) y los gabapentinoides. Los fármacos más recomendados incluyen los ATC, los gabapentinoides y la duloxetina.

► Mecanismo de acción de los antidepresivos en presencia de dolor neuropático

De acuerdo con los resultados de diferentes estudios realizados con animales de experimentación, el tratamiento antidepresivo a largo plazo tiene un efecto antialodínico y antihiperalgésico independientemente de la vía de administración. Dichos efectos se observaron al evaluar diferentes ATC como la amitriptilina, la nortriptilina, la imipramina, la desipramina y la clomipramina. Lo mismo se observó al evaluar los IRSN como la duloxetina, la venlafaxina y el milnacipran. En general, la dosis necesaria para lograr la analgesia aguda es mayor en comparación con la dosis empleada para lograr la antialodinia y la antihiperalgesia. Estos efectos se asociarían con mecanismos diferentes de acción. En este sentido se informó que el inicio del efecto analgésico tiene lugar luego de varios días de tratamiento, lo cual sugiere la participación de mecanismos moleculares y neuroplásticos.

♦ Componente monoaminérgico

El mecanismo de acción principal de los antidepresivos es la inhibición de la recaptación de monoaminas, aunque dicho efecto varía según la droga en cuestión. Por ejemplo, los ATC como la amitriptilina y la nortriptilina tendrían el mayor nivel de eficacia terapéutica, aunque su perfil de tolerabilidad y seguridad limita su uso. La eficacia de los antidepresivos no tricíclicos como los IRSN también se observó en modelos de dolor neuropático. Tanto los ATC como los IRSN actúan sobre los sistemas noradrenérgico y serotoninérgico.

Ambos sistemas estarían implicados en el efecto analgésico de las drogas. No obstante, algunos autores sugieren que el efecto depende en mayor medida del sistema noradrenérgico y que el sistema serotoninérgico tiene un papel modulador. De acuerdo con los datos disponibles, la acción de los ISRS en pacientes con dolor neuropático es limitada y heterogénea. Los autores concluyen que la inhibición crónica de la recaptación de serotonina puede ser insuficiente para aliviar la alodinia de origen neuropático. En consecuencia, la acción antidepresiva sobre el sistema noradrenérgico seria de suma importancia. Los receptores adrenérgicos implicados en la acción analgésica de las drogas serían el alfa 2A, el beta 2. La liberación de noradrenalina tiene lugar tanto a nivel supraespinal como a nivel espinal y periférico.

♦ Componente opioidérgico

El sistema opioidérgico tiene un papel importante en el control inhibitorio del dolor y en la acción de los antidepresivos sobre el dolor neuropático. Según los estudios existentes, la acción antialodínica del tratamiento con clomipramina se asocia con la activación de receptores opioidérgicos a nivel espinal y supraespinal. Hasta el momento no queda clara la relación entre los sistemas monoaminérgico y opioide. No obstante, se sabe que el tratamiento antidepresivo puede incrementar la síntesis de péptidos opioides como la encefalina, aunque es necesario contar con estudios adicionales que permitan evaluar el efecto del tratamiento antidepresivo crónico sobre el sistema opioide en pacientes con dolor neuropático.