Criterios actuales de diagnóstico y tratamiento | 20 MAR 17

Síndrome de las piernas inquietas

Se evalúan las evidencias recientes sobre el diagnóstico, fisiopatología y tratamiento
Autor/a: Diego Garcia-Borreguero, Irene Cano-Pumarega BMJ 2017;356:j104
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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Introducción

El síndrome de piernas inquietas (SPI; RLS `por las siglas en inglés), también conocido como enfermedad de Willis-Ekbom (WED), fue hasta hace poco una condición descuidada. Solo en las últimas décadas se ha investigado a este trastorno neurológico común que afecta el sueño y la salud, que se caracteriza por fuertes sensaciones de inquietud y seudparestesias angustiantes en las piernas, particularmente durante el reposo. Por el contrario, los síntomas suelen mejorar o resolverse cuando el paciente comienza la actividad física. Los síntomas siguen un patrón circadiano y son peores durante la noche. Se ha demostrado que el SPI/WED representa una carga que reduce la calidad de vida relacionada con la salud. Los resultados son similares o peores que los de los pacientes con artrosis, insuficiencia cardíaca congestiva, depresión o accidente cerebrovascular.

Las mejoras en la descripción de los síntomas, la comprensión del fondo genético y de la fisiopatología del SPI/WED, y el descubrimiento de una respuesta a los agentes terapéuticos específicos ha contribuido a aumentar del tal modo el conocimiento del síndrome que hoy en día el mismo es aceptado en la comunidad médica como una verdadera entidad nosológica.

Hasta ahora, el tratamiento de primera línea fueron los agentes dopaminérgicos, pero actualmente se sabe que en muchos pacientes estos fármacos pueden conducir al fenómeno de aumento (agravación de los síntomas). Los médicos deben tener en cuenta los riesgos de tratar el SPI/WED con diferentes fármacos, reflejado en la evidencia más reciente, el consenso de expertos y las guías que se comentan más adelante.

► Epidemiología del SPI/WED

El SPI/WED es una condición común, con una variabilidad clínica considerable. Más de 50 estudios de prevalencia realizados en la población norteamaericana han mostrado que el SPI/WED afecta al 5-10% de los adultos europeos y norteamericanos, y que en el 2-3% de ellos síntomas son moderados a graves. Las mujeres lo sufren 2 veces más que los hombres. La edad media de aparición es la tercera o cuarta década, pero no son raros los casos pediátricos, con una prevalencia del 2-4%.

► Raza, origen étnico, sexo y edad

Son pocos los estudios que han examinado la prevalencia del SPI/WED considerando la raza/etnia dentro de la misma población; los informes no comparativos han sugerido que la proporción de personas con SPI/WED, especialmente aquellas que con una presentación sintomática de al menos una vez al mes, es mayor entre las personas de raza blanca que en otras poblaciones.

En los adultos >35 años, el SPI/WED es 2 veces más frecuente en las  mujeres que en los hombres. Sin embargo, prácticamente no se observa diferencia en entre los sexos en pacientes adultos <35 años. El síndrome puede comenzar en cualquier momento, desde la infancia hasta prácticamente cualquier edad. Cuando el SPI/WED comienza al final de vida lo hace más rápido y con mayor probabilidad de estar asociado a otra condición médica como la neuropatía, la deficiencia de hierro o la enfermedad renal.

► Incidencia

Pocos estudios han evaluado la incidencia del SPI/WED y muestran que los casos nuevos son comunes, con una ocurrencia anual del 0,8 al 2,2% en la población general; sin embargo, la a remisión también es común. Un estudio japonés mostró que la frecuencia de los síntomas del SPI/WED mas no su gravedad, puede predecir la persistencia de la condición.

► Principales incógnitas epidemiológicas

Aunque la mayoría de los estudios realizados durante los últimos 10 años ha utilizado los mismos criterios diagnósticos, lo han hecho en forma heterogénea. Por lo tanto, no existe una estandarización para regular la formulación de los criterios diagnósticos, incluida la falta de traducciones de las lenguas más frecuentemente habladas y la consideración de las versiones adaptadas. Esto podría haber contribuido a la gran variación en la prevalencia reportada en diferentes países, e incluso dentro del mismo país.

La mayoría de los estudios publicados en los últimos 15 años han sido transversales. Este tipo de estudio es adecuado para informar la prevalencia en general o en poblaciones específicas pero no es muy adecuado para el análisis de los factores de riesgo, lo que no permite establecer una secuencia temporal clara entre el inicio de un factor de riesgo dado y el inicio del SPI/WED, ya que ambos se evalúan en el mismo punto en el tiempo. Se requieren más estudios de cohortes en el campo de la epidemiología del SPI/WED para permitir la evaluación repetitiva de la misma población en el tiempo, además de brindar un mejor análisis de los factores de riesgo.

Por otra parte, la investigación epidemiológica necesita cubrir otros aspectos de la investigación del SPI/WED como la genética, la imagen cerebral y la fisiopatología; los nuevos hallazgos y los desarrollos técnicos deben integrarse a la investigación epidemiológica. La identificación de un número creciente de loci genéticos relacionados con el SPI/WED requiere la recolección de muestras de sangre y ADN siempre que sea posible, lo que permite la comparación de las frecuencias de los alelos en las poblaciones y la identificación de los factores de susceptibilidad genética que aumentan la probabilidad de desarrollar la enfermedad.

Las nuevas técnicas de imagen, especialmente la resonancia magnética funcional, representan herramientas prometedoras en un futuro cercano. Se necesitan estudios prospectivos de cohorte para evaluar el SPI/WED y otras condiciones, la confeccionar la historia médica, tomar imágenes, utilizar biomateriales, establecer factores de riesgo y estudios diagnósticos repetidamente a lo largo del tiempo para analizar la susceptibilidad genética, las vías biológicas potenciales, los cambios funcionales y estructurales del cerebro, los patrones de comorbilidad y los resultados reportados por el paciente, en un amplio número de los fenotipos.

► Definición clínica del SPI/WED

Según un consenso internacional de expertos, el diagnóstico del SPI/WED se hace basado en la presencia de síntomas clínicos. Dicho síndrome se caracteriza principalmente por síntomas neurosensitivos manifestados por fuertes sensaciones de inquietud y seudoparestésicas en las piernas. El SPI/WED se manifiesta típicamente cuando el paciente está en reposo; el estado de relajación o comodidad se asocia con una mayor probabilidad de que los síntomas ocurran.

Por el contrario, los síntomas suelen mejorar o resolverse cuando el paciente comienza la actividad física, ya que los pacientes con esos síntomas experimentarán un intenso deseo de moverse para aliviar el malestar. Por otra parte, los síntomas siguen un patrón circadiano y empeoran durante la noche. Su presentación también tiene una expresión variable influenciada por factores genéticos, ambientales y médicos. La frecuencia de los síntomas varía considerablemente, dese menos de 1 vez/mes o año hasta una frecuencia diaria; La gravedad oscila entre ligeramente molesto a incapacitante, y los síntomas también pueden remitir durante diferentes periodos de tiempo.

► Criterios diagnósticos actuales

La primera definición diagnóstica del SPI/WED basada en un consenso de expertos se desarrolló en 2003, en el grupo de trabajo de National Institutes of Health, lo que durante las décadas siguientes permitió el rápido desarrollo de investigaciones y tratamientos para el síndrome. La experiencia clínica acumulad desde entonces ha dado lugar a una actualización de los criterios diagnósticos, afirmando que el SPI/WED es un diagnóstico que se realiza al constatar patrones de síntomas con los 5 criterios diagnósticos básicos que figuran en el siguiente cuadro, utilizando especificadores clínicos donde corresponda. Para un diagnóstico positivo es esencial cumplir con 2 criterios diagnósticos.

Criterios diagnósticos para el SPI/WED

1. Impulso de mover las piernas, usualmente acompañado, pero no siempre, por sensaciones incómodas y desagradables en las piernas. A veces el deseo de mover las piernas está presente sin sensaciones incómodas. Además de las piernas, pueden estar involucrados los brazos u otras partes del cuerpo. A menudo, el deseo de moverse y los síntomas sensoriales acompañantes se mezclan y es difícil de separarlos sintomática o temporalmente. Hasta el 30-50% de los pacientes describen sensaciones como dolorosas.

2. El impulso de mover las piernas y cualquier sensación desagradable acompañante empieza o empeorar durante los períodos de descanso o de  inactividad (como acostarse o sentarse). Cuando se examina con pruebas objetivas como la prueba de inmovilización sugerida, los pacientes con SPI/WED reportan síntomas sensitivos pronunciados en las piernas y movimientos periódicos de las piernas mientras descansan y al despertar, los que aumentan con la duración del descanso.

3. El deseo de mover las piernas y cualquier sensación desagradable se alivia totalmente por el movimiento, como caminar o estirarse, por lo menos mientras la actividad continúa, Los pacientes con SPI/WED suelen sentir cierto alivio sintomático casi inmediatamente con el inicio de la actividad o poco después. Por lo general, el simple hecho de moverse o caminar es suficiente. Los síntomas generalmente no retornan ni empeoran con la actividad continua. Cuando los síntomas son muy graves, el alivio a través de la actividad puede no ser notable, pero debe haber estado presente previamente.

4. El deseo de mover las piernas y cualquier sensación desagradable acompañante durante el descanso o la inactividad solo ocurre o empeora al anochecer o la noche. Los médicos deben preguntar acerca de los síntomas en reposo tanto por la mañana como durante el anochecer y la noche. La cuestión clínica crítica para este criterio consiste en determinar diferencias en la respuesta de los síntomas al descanso. Los pacientes con SPI/WED deben reportar menos síntomas durante el reposo matinal que en el reposo al anochecer o noche. Sin embargo, los pacientes con SPI/WED severo pueden tener síntomas implacables que persisten durante todo el día y la noche sin ninguna variación circadiana notable. En estos casos, los pacientes deben haber informado que este aumento circadiano/anochecer-noche de los síntomas estuvo presente previamente, en el curso anterior de la enfermedad.

5. La aparición de las características anteriores no se explica solo por los síntomas primarios que representan otras condiciones médicas o del comportamiento (por ej., neuropatía, mialgia, estasis venosa, edema de las piernas, artritis, calambres en las piernas, molestia posicional o golpeteo habitual del pie). Estas condiciones, a menudo denominadas "simuladoras del SPI/WED", se han confundido comúnmente con el síndrome verdadero, particularmente en encuestas epidemiológicas, porque producen síntomas que cumplen, o por lo menos se acercan mucho, todos los criterios anteriores.


► Características que apoyan el diagnóstico
El SPI/WED tiene un síntoma motor─movimientos periódicos de las piernas (MPP)─y varios patrones clínicos comunes que pueden apoyar el diagnóstico, en particular cuando éste es dudoso.

Movimientos periódicos de las piernas

Los MPP son repetitivos, estereotipados, con contracción de los flexores de las piernas que ocurre durante el sueño denominados movimientos periódicos de las extremidades del sueño (MPES)

Movimientos periódicos de las piernas durante el sueño. La presencia de MPES repetitivos causa despertares que se observan en la electroencefalografía demostrando cómo contribuyen a la fragmentación del sueño. Por otra parte, se producen excitaciones simpáticas repetitivas, lo que podría conducir a largo plazo a la hipertensión y el aumento del riesgo cardiovascular.

Los MPP también pueden ocurrir durante la vigilia. Los MPES ocurren en casi el 80-89% de los pacientes con SPI/WED atendidos en un entorno clínico, mientras que los MPP durante la vigilia ocurren con una frecuencia similar. Contrariamente a las expectativas iniciales, los MPES no son la causa del trastorno del sueño en el SPI/WED─más bien pueden reflejar alguna otra biología del síndrome, parcialmente independiente de éste. Ocurren con cambios transitorios importantes en el electroencefalograma, la frecuencia cardíaca y la presión arterial, lo que puede reflejar un proceso subyacente que produce un riesgo mayor de enfermedad cardiovascular, lo que ha sido observado en pacientes con SPI/WED en varios estudios pero no todos.

Los MPES, aunque de bastante especificidad en el SPI/WED, no son de gran sensibilidad, ya que aparecen en otras condiciones y por la acción de muchos fármacos, y son comunes entre los adultos >45 años. La presencia de MPES apoya el diagnóstico de SPI/WED cuando está presente en un grado mayor al esperado para la edad del paciente, en ausencia de evidencia de otras enfermedades o de fármacos que podrían inducirlos o agravarlos.

Por el contrario, los MPP durante la vigilia relajada, medidos por ejemplo mediante la prueba de la inmovilización sugerida, tienen una sensibilidad y especificidad elevadas para el SPI/WED, especialmente si se evalúan varias veces y se combinan con puntajes subjetivas de incomodidad en las piernas, en múltiples pruebas de inmovilización. La medición de los MPP durante la vigilia mediante la prueba de inmovilidad sugería es también una forma válida y confiable de evaluar la gravedad y la respuesta al tratamiento del SPI/WED.

Respuesta al tratamiento dopaminérgico

La mayoría de los pacientes con SPI/WED muestra al menos cierto beneficio inicial con los fármacos dopaminérgicos, como la levodopa y los agonistas dopaminérgicos. Grandes ensayos clínicos con diversas poblaciones de pacientes muestran una buena respuesta clínica a los agonistas de la dopamina en aproximadamente el 60-75% de los participantes. Así, en la práctica clínica general, la falta de respuesta al tratamiento dopaminérgico debería suscitar cierta duda acerca de la precisión del diagnóstico, pero no necesariamente lo excluye. Sin embargo, como la falta de respuesta a los fármacos dopaminérgicos es posible pero rara, es necesario controlar el cumplimiento, la dosis y los fármacos concomitantes.

♦  Historia familiar

Se ha observado que el SPI/WED ocurre comúnmente en las familias, indicando que se comparten importantes factores ambientales o genéticos de la enfermedad. El riesgo de SPI/WED es 6 veces más elevado entre los parientes de primer grado del paciente índice que en otras personas. Por otra parte, los estudios de gemelos han mostrado una concordancia elevada para el SPI/WED. La presencia de SPI/WED entre los parientes de primer grado apoya el diagnóstico.

Ausencia de somnolencia profunda diurna

Los pacientes con SPI/WED moderada a grave tienen un tiempo de sueño corto pero generalmente no informan el nivel de somnolencia diurna que se esperaría para el grado de pérdida del sueño que experimentan. Habitualmente tendrán una elevación leve del puntaje de la Escala de Somnolencia Epworth, la que también puede ser normal. Por lo tanto, el exceso de despertares puede ser parte de la fisiopatología del SPI/WED.80 La somnolencia profunda debe hacer sospechar otra etiología, como la apnea del sueño, la narcolepsia o un efecto farmacológico.

El síndrome puede ser visto como un espectro continuo con una contribución genética en un extremo y una importante contribución ambiental o de una enfermedad comórbida en el otro.

► Condiciones comórbidas

Las clasificaciones anteriores del SPI en primario y secundario son cada vez más cuestionadas, ya que sugieren una relación causal inadecuada. Aunque en ciertas condiciones (por ej., la deficiencia de hierro), el tratamiento de la enfermedad subyacente puede reducir o eliminar los síntomas del SPI/WED: el término SPI/WED comórbido parece ser más apropiado para la mayoría de las otras asociaciones. El síndrome puede ser visto como un espectro continuo con una contribución genética en un extremo y una importante contribución ambiental o de una enfermedad comórbida en el otro.

Las condiciones más consistentemente asociadas con el SPI/WED en los estudios epidemiológicos transversales son el embarazo, la deficiencia de hierro, la insuficiencia renal crónica, el trastorno depresivo, el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de pánico y el trastorno por déficit de atención/hiperactividad. Por otra parte, algunos estudios han encontrado asociaciones positivas con la enfermedad cardiovascular, incluyendo la enfermedad coronaria y el accidente cerebrovascular.

Los pocos datos de mortalidadl existentes sugieren un riesgo de muerte mayor en mujeres con SPI/WED y posiblemente también en los pacientes con SPI/WED que sufren insuficiencia renal crónica. Sin embargo, la inferencia causal con todas estas asociaciones aún no ha sido dilucidada. Una revisión reciente del SPI/WED asociado con comorbilidades identificó una mayor prevalencia del SPI/WED solo en la deficiencia de hierro y la enfermedad renal.

Evolución clínica

Una historia de remisión y recaída de los síntomas puede ser un posible indicador del curso posterior de la enfermedad. El patrón típico de un comienzo insidioso con progresión gradual a lo largo de los años hasta llegar a una enfermedad clínicamente significativa ocurre más comúnmente cuando la enfermedad comienza a una edad más temprana. Sin embargo, en algunos casos se reporta el desarrollo rápido de los síntomas durante meses a algunos años, con un grado variable de progresión después del inicio.

► ¿Qué se sabe sobre la causa del SPI/WED?

Genética

El SPI/WED es un rasgo muy familiar pero genéticamente complejo, con una concordancia estimada del 54% al 69% en estudios de gemelos. Además de la vinculación genómica se han identificado al menos 8 loci de susceptibilidad para el SPI/WED: Estudios recientes de asociación del SPI/WED en todo el genoma (GWAS) en poblaciones de ascendencia principalmente europea identificaron 6 loci adicionales asociados con el SPI/WED, que están representados por polimorfismos de un solo nucleótido en los cromosomas 2p14, 6p21,2; 15q23; 9p24.1-p23 y 16q12.1.

A pesar de estos avances, aún es necesario desarrollar estudios genómicos. L:os estudios publicados han comparado más bien tamaños pequeños (<6.000 casos) con aquellos que investigaron otros trastornos complejos, lo cual se ve reflejado en el número de loci de riesgo identificados. Por otra parte, las variantes en toda la frecuencia pueden contribuir a la susceptibilidad a la enfermedad, Incluyendo también las variantes de frecuencias bajas y raras, lo cual hasta ahora no ha sido evaluado por estudios genómicos del SPI/WED.

Sin embargo, la pregunta es ¿qué porcentaje de la herencia total del SPI/WED puede explicarse por estos 6 loci o por los marcadores asociados conocidos actualmente y por los alelos de riesgo. En 2 cohortes de Canadá y EE.UU. se han evaluado 6 marcadores de riesgo en grupos de casos y controles y asociaciones basadas en familias extendidas, y en ambos representan menos del 10% de la heredabilidad total. Hasta que sean Identificadas las variantes exactas responsables de la asociación, estas mediciones deben considerarse solo aproximativas y presumiblemente tendrán mayor penetrancia y riesgo relativo.

Disfunción dopaminérgica

El argumento más convincente a favor de del tratamiento de una disfunción dopaminérgica es la sorprendente mejoría de los síntomas con los fármacos dopaminérgicos. Sin embargo, nunca se ha aclarado totalmente cuál es el mecanismo de esa mejoría. Las imágenes cerebrales del sistema nigroestriado han dado lugar a resultados conflictivos, ya que la sustancia nigra no muestra pérdida de células en la autopsia. La mayoría de los estudios con tomografía computarizada por emisión de fotón único para evaluar la densidad del transportador de la dopamina han mostrado resultados normales, pero un estudio tomográfico por emisión de positrones mostró un descenso del número de transportadores de dopamina, posiblemente por disminución del número de transportadores de dopamina unidos a la membrana. Alternativamente, esto también podría ser un reflejo del aumento de la dopamina extracelular.

El número de receptores D2/D3 puede disminuir en las as áreas mesolímbicas, como lo demuestra la unión a la racloprida. Por otra parte, la lesión del área A11 que da lugar a un aumento de la vía dopaminérgica que se proyecta hacia la médula espinal es hiperactiva en los ratones. Sin embargo, un estudio de autopsia en pacientes con SPI/WED no muestra una pérdida importante de células en la región hipotalámica A11. Los estudios neurofisiológicos han mostrado alteraciones en la excitabilidad medular con la disminución de la inhibición.

Deficiencia de hierro

También se ha demostrado repetidamente que el SPI/WED se asocia a una deficiencia de hierro. En el SPI/WED idiopático, puede verse afectado  el almacenamiento del hierro en el sistema nervioso central, mientras que el hierro sistémico puede ser normal. Los estudios cerebrales con resonancia magnética de pacientes con SPI/WED han mostrado una disminución del hierro en el mesencéfalo, y una correlación entre la disminución del hierro cerebral y la gravedad del SPI/WED.

Un estudio de autopsias halló que la H-ferritina estaba notablemente reducida, mientras que la L-ferritina tenía una morfología diferente. Otro estudio de autopsias halló que las concentraciones de la proteína reguladora del hierro (PRH)1 estaba disminuida en los cerebros de los pacientes con SPI/WED, mientras que la PRH2 estaba regulada. El mecanismo por el cual la deficiencia de hierro conduce a la disfunción dopaminérgica no está claro. El hierro tiene un efecto complejo sobre la función dopaminérgica. Es un cofactor para la tirosina hidroxilasa y es parte integrante de la función del receptor D2.

♦ Papel de los opiáceos y otros neurotransmisores

También podrían estar involucrados otros sistemas, como el opiáceo, el glutamato, la adenosina y los sistemas de hipocretina, y ser los futuros objetivos de la acción farmacológica.

► Diagnóstico del SPI/WED

♦ Actualización de los criterios diagnósticos recientes

El diagnóstico de SPI/WED se basa en la presencia de los 5 criterios diagnósticos descritos antes aunque los criterios de apoyo también deben ser evaluados. El diagnóstico clínico puede producir 16% de resultados positivos falsos y 15-20% de resultados negativos falsos. Incluso cuando se utilizan entrevistas estructuradas, el valor predictivo positivo de los criterios diagnósticos no excede el 86%. Por lo tanto, podrían requerirse pruebas objetivas adicionales para 1 de cada 7 pacientes, como la polisomnografía, el test de inmovilización sugerida y/o la actigrafía.

Evaluación médica adicional

Existen varios procedimientos relativamente simples que pueden ayudar a excluir causas secundarias del SPI/WED, particularmente la deficiencia de hierro y la neuropatía periférica.

> Evaluación básica de laboratorio

Los análisis de laboratorio necesarios son el hemograma completo, los marcadores de las funciones renal y hepática, el metabolismo del hierro, la Inflamación, la función endocrina (glucosa, hormonas tiroideas) y las  vitaminas (B12, D y ácido fólico). También son necesarios los estudios bioquímicos básicos, con las mediciones séricas de glucosa, creatinina, urea, potasio, calcio y sodio.

Para el metabolismo del hierro, son de especial interés 2 variables:

Ferritina sérica: las concentraciones bajas pueden preceder a la disminución de la ferremia. Las concentraciones séricas de ferritina <50 ng/ml (<50 µg/l) se han asociado al SPI/WED, incluso en ausencia de una disminución de la hemoglobina o de la ferremia.

• La concentración de transferrina soluble refleja la masa corporal total del receptor de transferrina celular. Su concentración elevada es considerada como la respuesta inicial a la disminución del aporte de hierro corporal.

Evaluación urinaria

En los pacientes con riesgo de enfermedad renal, además del análisis de orina se debe determinar el clearance creatinina con la orina recolectada durante 24 horas, a fin de establecer el índice de filtrado glomerular. Alternativamente, la función renal puede ser determinada midiendo la creatinina sérica. La disminución de la función renal se asocia con el aumento de la prevalencia del SPIR/WED.

 

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