Sensibilización a la insulina | 26 DIC 16

La teneligliptina tiene propiedades sensibilizantes a la insulina

Las incretinas aumentan la secreción de insulina mediante la activación de las células beta del páncreas. La teneligliptina ha demostrado tener propiedades sensibilizantes a la insulina que dependen del nivel de resistencia insulínica del individuo
Autor/a: Kutoh E, Wada A, Terayama S Clinical Drug Investigation,2016 Oct;36(10):809-18

 Introducción y objetivos 

Las terapias basadas en incretinas, que incluyen a los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP-4), por definición aumentan la secreción de insulina mediante la activación de las células beta del páncreas. Sin embargo, se cree que algunos de los fármacos de este grupo también participan en la resistencia o la sensibilidad a la insulina, otro sello distintivo del mecanismo de regulación de la glucemia. Muy recientemente, la teneligliptina, un novedoso quimiotipo basado en la prolil-tiazolidina, un iDPP-4, ha demostrado reducir la resistencia a la insulina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) y en modelos con animales.

Los índices de evaluación del modelo homeostático HOMA-R y HOMA-B son ampliamente utilizados en la evaluación de la resistencia a la insulina y de la función de las células beta, respectivamente. Estos se calculan a partir de los niveles de insulina y de glucemia en ayunas. Sin embargo, no son precisos en pacientes con bajo índice de masa corporal (IMC), baja función de las células beta, altos niveles de glucemia en ayunas y en pacientes con daño renal o hepático en los que el metabolismo insulínico está distorsionado. En estos casos, se utilizan índices que involucran al péptido C como el índice 20/(péptido C x glucemia en ayunas), en adelante índice PC, para la valoración de la resistencia insulínica sumado al índice HOMA-R.

El objetivo del presente estudio fue investigar las propiedades sensibilizantes a la insulina de la teneligliptina en comparación con sitagliptina. Para ello se utilizó teneligliptina en comparación con sitagliptina, ambas como monoterapia, en pacientes DBT2 sin tratamientos previos. Se evaluaron distintos parámetros incluyendo la resistencia a la insulina y la función de las células beta.


 Pacientes y métodos

El reclutamiento se realizó en el departamento ambulatorio de Diabetes y Endocrinología del Hospital General Gyoda (Saitama, Japón) y en otros hospitales relacionados.

Los criterios de inclusión fueron: pacientes con diagnóstico reciente de DBT2 o que nunca hayan sido tratados. El diagnóstico se estableció de acuerdo con los criterios de la Sociedad Japonesa de Diabetes.

Los criterios de exclusión incluyeron: pacientes que hubieran recibido prescripción regular de algún fármaco en los últimos 6 meses, quienes tuvieran trastornos renales (creatinina > 1.5 mg/dl) o hepáticos (AST/ALT > 70/70 UI/l), antecedentes de enfermedad cardiovascular, hipertensión grave (> 160/100 mm Hg), diabetes tipo 1 (DBT1) o embarazadas.

Los pacientes recibieron teneligliptina 20 mg/día o sitagliptina en dosis de 25 a 50 mg/día en monoterapia (la dosis menor se utilizó en mujeres > 70 años), de manera no aleatorizada. Se sugirió a los pacientes realizar el plan alimentario y de actividad física propuesto por la American Diabetes Association y no se les permitió utilizar otros fármacos.

Se reclutaron 48 pacientes en quienes se administró teneligliptina (Tgp) y 79 que recibieron sitagliptina (Sgp), sin embargo, algunos dejaron de asistir a la clínica sin razón, por lo que finalmente quedaron 45 participantes con Tgp y 71 con Sgp que fueron evaluados.

El criterio principal de valoración fue el cambio en los valores de hemoglobina glucosilada (HbA1c) a los 3 meses de recibida la medicación. Los criterios secundarias de valoración fueron la glucemia en ayunas (GA), los valores de insulina, el HOMA-R, el HOMA-B, el IMC, los niveles de colesterol total (CT), de triglicéridos (TG), de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc), de colesterol no unido a lipoproteínas de alta densidad (colesterol no HDL) y de ácido úrico (AU), así como el índice PC.

La medición de la HbA1c y la GA se realizó una vez al mes, la de insulina al comienzo y al finalizar los 3 meses. El HOMA-R se calculó con la fórmula HOMA-R = insulina x GA/405 y el HOMA-B con la fórmula HOMA-B = insulina x 360/ (GA-63). También se calculó el índice PC para valorar la resistencia insulínica (20/[péptido C x GA]). Se midió el nivel de anticuerpos GAD en quienes se sospechó que podrían padecer DBT1, y la función renal y hepática al mes en quienes se administraba Tgp.

Se evaluaron los valores de base y a los 3 meses de aplicado el tratamiento. Se utilizó la prueba de la t de Student desapareada para analizar las diferencias entre grupos de drogas, al comienzo, o entre grupos de alta y baja resistencia a la insulina (HOMA-R ≥ 4 u HOMA-R < 2). También se evaluaron los pacientes cuyos valores se encontraban entre 2 y 4. Cuando los datos se distribuyeron de manera normal, se aplicó la prueba de la t de Student apareada para valorar los cambios intragrupo. Cuando los datos no se distribuyeron de manera normal, se empleó la prueba de rangos con signos de Wilcoxon. Para analizar las diferencias intergrupos se aplicó el análisis de covarianza ANCOVA. Para identificar los factores que pueden influir sobre los cambios de los niveles de HOMA-R se aplicó el análisis de regresión múltiple. Los resultados se expresaron como media ± desviación estándar y se consideró un valor de p < 0.05 como estadísticamente significativo.


 Resultados

≈ Características basales de los participantes y cambios en los parámetros metabólicos con Tgp y con Sgp

Las características iniciales fueron similares en ambos grupos de tratamiento. A los 3 meses de administrada la medicación se observó una disminución significativa de los valores de HbA1c con ambos fármacos (Tgp: -17.9%; p < 0.00001; Sgp: -18.9%; p < 0.00001) y de la GA (Tgp: -18.3%; p < 0.00001; Sgp: -12%; p < 0.005). Por su parte hubo un aumento significativo del HOMA-B (Tgp: +70.9%; p < 0.00001; Sgp: +53.4%; p < 0.001). El HOMA-R mostró una tendencia a la disminución con Tgp (p = 0.075) pero no con Sgp (p = ns) mientras que el índice PC aumentó sólo con Tgp (Tgp: +15.5; p < 0.05; Sgp: p = ns). No se manifestaron cambios en el peso corporal con ninguna de las drogas en estudio.

≈ Características basales en dos grupos con distintos niveles de resistencia a la insulina

Los datos anteriores sugieren que los índices de resistencia a la insulina (HOMA-R y PC) parecen mejorar con Tgp pero no con Sgp. Por lo tanto, se dividió para el análisis a los pacientes según su grado de insulinorresistencia: grupo HOMA-R ≥ 4 (aHOMA-R) y HOMA-R < 2 (bHOMA-R). El primer grupo incluyó a 15 pacientes tratados con Tgp y 24 con Sgp, mientras que el segundo grupo fue de 19 pacientes tratados con Tgp y 22 con Sgp.

Se observaron niveles basales de HbA1c y GA similares en ambos subgrupos, tanto en los tratados con Tgp como con Sgp. En el grupo aHOMA-R los valores de HOMA-B, insulina e IMC eran significativamente mayores y los del índice PC significativamente menores en comparación con el grupo bHOMA-R, tanto en los tratados con Tgp (p < 0.0005, p < 0.00001, p < 0.0001, p < 0.00001, respectivamente) como con Sgp (p < 0.05, p < 0.00001, p < 0.005, p < 0.00001).

Los pacientes en aHOMA-R tratados con Sgp parecían tener mayores niveles de GA (242.3 ± 55.6 mg/dl) y menores de HOMA-B (26.44 ± 18.38) en comparación con quienes utilizaban Tgp (202.4 ± 43.1 mg/dl y 42.55 ± 36.69, respectivamente).

≈ Efectos de la Tgp y la Sgp sobre los parámetros de DBT en dos grupos con distintos niveles de resistencia a la insulina

A los 3 meses de iniciado el tratamiento, los pacientes del grupo aHOMA-R que recibieron Tgp sufrieron un descenso significativo de HOMA-R y aumento del índice PC, a diferencia de los tratados con Sgp o los pertenecientes al grupo bHOMA-R tratados con cualquiera de los dos fármacos, en quienes estos parámetros no se modificaron. Se aplicó el análisis de regresión múltiple para identificar los factores que favorecen el descenso en el nivel del HOMA-R y se observó que los valores basales de insulina contribuyen a su descenso (R2 0.85435; p = 0.014891) mientras que el IMC y el colesterol no HDL no lo hacen (p = 0.09 y p = 0.06, respectivamente).

 

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