Causas, fisiopatología y repercusiones clínicas | 29 AGO 16

Bases fisiopatológicas y consecuencias de la fiebre

Orígenes y manejo de la fiebre en pacientes críticos internados
Autor/a: Edward James Walter, Sameer Hanna-Jumma, Mike Carraretto and Lui Forni Fuente: Critical Care (2016) 20:200 Page 8. The pathophysiological basis and consequences of fever
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Antecedentes

Se considera que la temperatura humana normal es 37°C pero puede tener hasta 1°C de variación en individuos sanos. La temperatura central elevada es un hallazgo frecuente en cuidados intensivos que afecta hasta al 70% de los pacientes. A pesar del uso generalizado de los términos 'pirexia, 'fiebre e "hipertermia" aún no están universalmente definidos.

El American College of Critical Care of Medicine, la International Statistical Classification of Diseases y la Infectious Diseases Society of America definen como fiebre a la temperatura central ≥38,3°C, es decir, justo por encima del límite superior de la temperatura humana normal, independientemente de la causa.

El término fiebre tiene su fundamento etimológico en el latín, significa simplemente "calor", y pirexia proviene del griego 'pir', que significa fuego o fiebre. Algunas fuentes utilizan los términos en forma indistinta mientras que otros reservan "fiebre" para referirse a una temperatura elevada causada por la acción de pirógenos termorreguladores sobre el hipotálamo; por ejemplo, en la sepsis y enfermedades inflamatorias.

La hipertermia tampoco tiene una definición acordada; Ha sido definida como una temperatura central >38,2°C, sin tener en cuenta la causa. Otros utilizan el término para clasificar las condiciones que aumentan la temperatura corporal por encima de lo fijado por el hipotálamo, y por lo tanto excluye específicamente las fiebres causadas por pirógenos, y son las que se producen por exposición al calor o por la producción de calor no regulada con el exceso de pérdida de calor.

Las causas comunes incluyen el golpe de calor clásico y por  esfuerzo y las enfermedades relacionadas con fármacos (por ej., hipertermia maligna y síndrome neuroléptico). Sin embargo, cada vez hay más pruebas de que muchas condiciones consideradas no pirógenas pueden estimular una respuesta inflamatoria, y por lo tanto, la división en pirogénico y no pirógeno puede ser menos clara que lo que antes se consideraba.


Generación de la fiebre

La sepsis es responsable de hasta el 74% de la fiebre en los pacientes hospitalizados mientras que del resto dan cuenta la malignidad, la isquemia tisular y las reacciones a los medicamentos, que representan la mayor parte. La fiebre neurogénica y la fiebre asociada a la patología endocrina son más raras.

Mecanismos propuestos para la generación de fiebre en la sepsis. La estimulación por pirógenos exógenos de las células centinela produce pirógenos endógenos que estimulan la producción de fiebre en el área preóptica (POA) del hipotálamo por los segundos mensajeros prostaglandina E2 (PGE2), y ceramida. La PGE2 también se produce a partir de las células hepáticas de Kupffer en respuesta a la estimulación de lipopolisacáridos (LPS), que, además, estimulan el POA a través del nervio vago.
OVLT: órgano vascular de la lámina terminalis

Septicemia

La respuesta febril está bien conservada en todo el reino animal, con alguna evidencia experimental que sugiere que puede ser una respuesta beneficiosa a la infección

La fiebre pirógena es una respuesta común a la sepsis en los enfermos en estado crítico; la generación de fiebre se produce a través de varios mecanismos. La interacción de los pirógenos exógenos (por ej., microorganismos) o endógenos (por ej., interleucina (IL) -1; IL-6; factor de necrosis tumoral [TNF-α]) con el organum vasculosum de la lámina terminal (OVLT), conduce a la producción de fiebre. Los pirógenos exógenos pueden estimular la producción de citocinas, o pueden actuar directamente en el OVLT. El OVLT es una de las 7 estructuras predominantemente celulares del hipotálamo anterior dentro de la lámina terminalis, situado en el receso óptico, en el extremo anteroventral del tercer ventrículo.

Al ser un órgano circunventricular es muy vascularizado y carece de barrera hematoencefálica, lo que permite que las sustancias pirógenas lo estimulen en forma directa. Su estimulación provoca un aumento de la síntesis de prostanoides incluyendo la prostaglandina PGE2, que actúa en el núcleo preóptico del hipotálamo disminuyendo la velocidad del disparo de las neuronas sensibles al calor, resultando en un aumento de la temperatura corporal. El lípido bioactivo derivado, la ceramida, que interviene como proapoptótico y en la señalización celular, puede actuar como un segundo mensajero independiente de la PGE2, y puede ser de particular importancia en las primeras etapas de la generación de fiebre.

Los lipopolisacáridos (LPS) provenientes de las bacterias gram negativas pueden estimular la producción del péptido PGE2 de las células hepáticas de Kupffer. La fiebre estimulada por los LPS también puede ser mediada por el sistema nervioso a través de las vías neuronales y conducir a la rápida aparición de fiebre, con la producción de citocinas responsables del mantenimiento de la fiebre y no de su iniciación. También se cree que la generación de fiebre ocurre mediante la señalización a través de la cascada del receptor símil Toll, que puede ser independiente de la cascada de las citocinas.

La respuesta febril está bien conservada en todo el reino animal, con alguna evidencia experimental que sugiere que puede ser una respuesta beneficiosa a la infección. El análisis retrospectivo de datos muestra que una temperatura elevada en las primeras 24 horas de internación en una unidad de cuidados intensivos (UCI) de pacientes con infección se asocia con mejores resultados en comparación con la normotermia o la hipertermia >40°C, y que una temperatura entre 37,5°C y 39,4°C tiende a un mejor resultado, en comparación con la normotermia.

En los pacientes de edad avanzada con neumonía adquirida en la comunidad, la tasa de mortalidad fue significativamente mayor en los pacientes sin fiebre (29%) que en los pacientes que desarrollaron una respuesta febril (4%). También se ha hallado que en la UCI, una temperatura >38,2°C tiene un papel protector contra las infecciones fúngicas invasivas.

La temperatura elevada puede ser protectora por varios mecanismos.

  • Primero, los patógenos infecciosos humanos suelen mostrar una replicación óptima a temperaturas <37°C; por lo tanto, una temperatura del huésped elevada inhibe su reproducción.
     
  • Segundo, el aumento de la temperatura in vitro de 35°C a 41,5°C aumenta la actividad antimicrobiana de muchas clases de antibióticos.
     
  • Tercero, un aumento de la temperatura también puede asociarse a un aumento de la inmunidad innata relacionada con la destrucción microbiana.

Se hace notar que con temperaturas >40°C, el aumento de la mortalidad es mayor, lo que sugiere que en esta etapa de la sepsis aguda los efectos deletéreos de la hipertermia en el órgano y la función celular superan cualquier beneficio obtenido a partir de la hiperpirexia.

Estos beneficios potenciales de la fiebre en la sepsis pueden no ser bien reconocidos. En una encuesta realizada en varias UCI del Reino Unido, sobre el monitoreo de la fiebre en la sepsis, el 76% de los médicos respondió que estaría preocupado por una temperatura de 38-39°C, y el 66% respondió que en ese punto iniciaría la refrigeración activa.

En contraste con la fiebre en respuesta a sepsis, la fiebre no pirógena no tiene finalmente ningún beneficio. Una temperatura ≥37,5°C en cualquier momento durante una internación en UCI tiende a dar peores resultados, sobre todo con temperaturas >38,5°C.

Fiebre asociada a la inflamación

En los pacientes en estado crítico se suele observar inflamación, la cual ayuda a reparar los daños traumáticos o infecciosos. Las 4 características cardinales, dolor, calor, enrojecimiento e hinchazón fueron descritas originalmente por Celso hace unos 2.000 años y, más o menos al mismo tiempo Hipócrates señaló que la fiebre trae beneficios. En todo el reino animal, la fiebre es un componente ubicuo de la inflamación y mejora la respuesta del huésped.

Un gran número de mediadores inflamatorios, tanto los derivados de las células como del plasma, son pirógenos y es probable que la fiebre asociada a la inflamación esté mediada de una manera similar a la descrita antes para la sepsis.

La inflamación crónica es perjudicial; el síndrome de respuesta antiinflamatoria compensatoria recientemente descrito, restaura la homeostasis.

Es probable que la magnitud y los momentos relativos de las respuestas inflamatorias y antiinflamatorias sean importantes para determinar los resultados en el huésped.

Se dice que en los dos tercios de los pacientes con tumores malignos la fiebre está dada por la sepsis existente. El tumor es la causa directa de la fiebre en menos de 10% de los episodios febriles; la posible patogénesis es la necrosis tumoral y la producción de citocinas pirógénicas; sin embargo, se considera que la autoinmunidad regulada es un producto natural de la reacción fisiológica.

Pero, la autoinmunidad patológica se produce debido a los títulos más elevados de anticuerpos antígeno específicos, con frecuencia de la isoforma IgG, y a una reducción de la autotolerancia. Hay 5 procesos patogénicos asociados al desarrollo de la enfermedad autoinmune, habiéndose descrito más de 80 enfermedades. Se considera que en la mayoría de los casos la fiebre está mediada por citocinas.

Las condiciones autoinflamatorias difieren de las enfermedades autoinmunes. En las primeras, el sistema inmune innato provoca la inflamación directamente sin una respuesta significativa de las células T, mientras que en las enfermedades autoinmunes el sistema inmune innato activa el sistema inmune adaptativo, que en sí mismo es responsable del proceso inflamatorio.

El primero también es conocido como síndrome de fiebre recurrente, destacando la naturaleza febril intermitente de estas condiciones. Los ejemplos incluyen la fiebre mediterránea familiar y algunas artropatías, como la enfermedad de Still.

La mayoría de las afecciones autoinflammatorias son genéticas, y un gran número está relacionado con anomalías en el manejo de las citocinas proinflamatorias, por ej., la IL-1, el interferón (IFN) de señalización o, la activación del NF-kB constitutivo, ofreciendo objetivos terapéuticos.

Fiebre inducida por fármacos

Los fármacos pueden causar fiebre por varios mecanismos fisiopatológicos, como la interferencia con los mecanismos fisiológicos de la pérdida de calor en la periferia, la interferencia con el centro de regulación de la temperatura, el daño directo de los tejidos, la estimulación de una respuesta inmune o las propiedades pirogénicas. Se considera que un mecanismo común en muchos de estos fármacos es la estimulación de la termogénesis sin escalofríos (TSE), principalmente en la grasa parda y el tejido musculoesquelético.

En condiciones normales, para el metabolismo celular la fosforilación oxidativa celular permite la síntesis de ATP a partir del ADP. La TSE desacopla el movimiento protónico de esta vía permitiendo que la energía se disipe en forma de calor, bajo el control de las proteínas desacoplantes, lo que en última instancia está influenciado por las hormonas tiroideas y las catecolaminas.

Se cree que la fiebre está provocada por un número de agentes, incluyendo los simpaticomiméticos o aquellos que actúan a través de la vía de la serotonina, modificando la vía de la TSE a nivel central, periférico o celular.

Causas de hipertermia inducida por fármacos

Clase

Ejemplos de causas

Agentes antimicrobianos

Antibióticos β-lactámicos (piperacilina, cefotaxima) sulfonamidas

Hipertermia maligna

Suxametonio, agentes anestésicos volát8iles

Síndrome neuroléptico maligno

Antagonistas de la dopamina (clorpromacina, haloperidol) Agentes atípicos (antagonistas de la serotonina y la dopamina) (olanzapina, risperidona, paliperidona, aripiprazol, quetiapina)

Síndrome serotonínico

Antidepresivos (inhibidores de la monoaminooxidasa, antidepresivos tricíclicos, serotonina inhibidores de la recaptación, de serotonina y noradrenalina inhibidores de la recaptación, bupropion)

Opioides (tramadol, petidina, fentanilo, pentazocina, buprenorfina oxicodona, hidrocodona)

Estimulantes del sistema nervioso central (anfetaminas, sibutramina, metilfenidato, metanfetamina, cocaína)

Psicodélicos (5-metoxi-diisopropyltryptamine, lisérgida)

Hierbas (hierba de San Juan, rue sirio, Panax ginseng, nuez moscada, la yohimbina)

Otros (triptófano, L-dopa, valproato, buspirona, litio, linezolid, clorfeniramina, risperidona, olanzapina, antieméticos (ondansetrón, granisetrón, metoclopramida), ritonavir, sumatriptán

Síndrome por infusión de propofol

Propofol

Agentes anticolinérgicos

Anticolinérgicos (atropina, glicopirrolato),

Antihistamínicos (clorfeniramina),

Antipsicóticos (olanzapina, quetiapina),

Antiespasmódicos (oxibutinina),

Antidepresivos cíclicos (amitriptilina, doxepina)

Midriáticos (tropicamida)

Agentes simpaticomiméticos

Fármacos prescritos (por e j.,. broncodilatores)

Fármacos no prescritos (por ej., remedios para el resfrío con epinefrina)

Drogas ilegales “de la calle” (por ej., cocaina, amfetamina, metamfetamina (‘éxtasis), mefedrona)

Suplementos dietarios (por ej., alcaloides de la efedra)

Compuestos de piperazina

Antieméticos

Antihelmínticos

Drogas legales “de club” (Legal X’, ‘Legal E’, ‘Frenzy’)

Catinonas sintéticas

Drogas de la calle (mefedrona, 'miau-miau')

Ibupropión (antidepresivo y agente tabalquismo)

Fiebre después de la lesión cerebral

La fiebre es común después de un daño cerebral agudo, un trauma o un evento vascular y se asocia de forma independiente con peores resultados. El mecanismo de la generación de fiebre es probablemente multifactorial. En una serie, el 41% de los pacientes que murió después de una lesión cerebral traumática mostró lesiones hipotalámicas, indicando en algunos casos la existencia de una desregulación térmica. Las alteraciones del metabolismo celular, un cambio al metabolismo anaeróbico y las lesiones por reperfusión isquémica se asocian a con la termogénesis.

La producción cerebral de un gran número de citocinas inflamatorias y pirogénicas se incrementa en forma aguda. En particular la IL-6 se asocia con la producción de fiebre después de un derrame cerebral, con peor resultado.

Después de una hemorragia cerebral, tanto la presencia de sangre como de sus productos de degradación se asocia a la producción de calor. Trabajos recientes sugieren un papel protector del desacoplamiento de la fosforilación oxidativa mitocondrial posterior al trauma neurológico, bajo la regulación de las proteínas de desacoplamiento.

La lesión cerebral después de un paro cardiaco es bien reconocida, pero la patología es compleja y probablemente involucra a muchos mecanismos, entre ellos la muerte celular, la excitotoxicidad, los cambios en la señalización celular, la reperfusión isquémica y las alteraciones del metabolismo celular. Esto es muy similar a lo descrito después de la lesión cerebral por otras causas y, por lo tanto, es probable que los mecanismos de la termogénesis sean similares. El beneficio final de la pirexia en la lesión cerebral  es incierto.

Fiebre endócrina

Las hormonas tiroideas son esenciales para la regulación del metabolismo energético. El hipertiroidismo se asocia a la hipertermia; los pacientes con tormenta tiroidea tienen un promedio de temperatura corporal de 38,0°C; se han informado temperaturas >41°C. El mecanismo de la termogénesis no está claro; el concepto clásico es que el metabolismo de los tejidos periféricos aumenta a través de vías mediadas periféricamente.

Un trabajo reciente sugiere que las hormonas tiroideas también pueden actuar centralmente en el punto fijo hipotalámico e impulsar la activación de la proteína 1 desacoplante que actúa sobre el tejido graso pardo, pudiendo ser responsable de la termogénesis.

La relación inversa también está presente: los niveles séricos  de T3, incluso en los individuos sin enfermedad tiroidea, disminuyen con el aumento de la temperatura corporal y, por encima de los 40°C sus niveles serían consistentes con un hipotiroidismo grave. Los niveles de T4 y de hormona estimulante del tiroides (TSH) no se han modificado con los cambios de la temperatura corporal.

La insuficiencia suprarrenal rara vez se asocia con fiebre y la hipertermia puede estar relacionada con la patología subyacente; la autoinmunidad es responsable de la mayoría de las insuficiencias primarias. El resto está provocado por un proceso maligno o infeccioso; todos los pacientes de la descripción original tenían tuberculosis suprarrenal.

Se ha reportado fiebre en el 28% de los pacientes hospitalizados con feocromocitoma; un tumor grande, la presencia de necrosis y la mayor excreción de metabolitos aumentan la probabilidad de pirexia.


Mecanismos de los daños causados por la fiebre

Hay una serie de mecanismos fisiopatológicos de los efectos deletéreos de la fiebre que se clasifican como sigue:

_ Daño celular directo

_ Efectos locales, por ej., la estimulación de las citocinas y de la respuesta inflamatoria

_ Efectos sistémicos, por ej., translocación bacteriana intestinal

Daño celular

La hipertermia es directamente citotóxica y afecta la estabilidad de la membrana y la función de las proteínas de transporte transmembrana. En consecuencia, el transporte iónico interrumpido conduce a un aumento intracelular de sodio y calcio con menor  concentración de potasio intracelular.

La síntesis de proteínas del ADN se ve interrumpida en varias etapas de la vía mientras que la síntesis de proteínas del ARN puede recuperarse rápidamente después del cese de la hipertermia; la síntesis de ADN permanece interrumpida durante más tiempo.

La matriz nuclear muestra daños a temperaturas más bajas que otras partes de la célula, con cambios endotérmicos significativos observados a temperaturas de 40°C. En los seres humanos con temperaturas de alrededor de los 41°C se produce la muerte celular directa, y la tasa de muerte celular aumenta notablemente aún con leves incrementos adicionales de la temperatura.

La energía térmica necesaria para la muerte celular es similar a la requerida para desnaturalizar a las proteínas, lo que sugiere que la muerte celular se puede producir por hipertermia, principalmente mediante su efecto sobre la estructura proteica, aunque la muerte celular se produce sobre todo a través de la necrosis o la apoptosis, dependiendo de la línea celular y la temperatura.

 

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