Análisis post hoc del estudio ARISTOTELE | 15 AGO 16

Polifarmacia en pacientes con fibrilación auricular que reciben apixaban versus warfarina

La polifarmacia se ha relacionado con un mayor riesgo de muerte y complicaciones hemorrágicas también en pacientes con fibrilación auricular.
Autor/a: Jeroen Jaspers Focks, Marc A Brouwer, Daniel M Wojdyla, Laine Thomas, Renato D Lopes, Jeffrey B Washam, Fernando Lanas, Denis Xavier, Steen Husted, clinical Lars Wallentin, John H Alexander Fuente: BMJ 2016;353:i2868  Polypharmacy and effects of apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation: post hoc analysis of the ARISTOTLE trial
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Introducción

Vivimos una era de creciente esperanza de vida y con una población en aumento de supervivientes con diversas comorbilidades. Esta situación epidemiológica plantea un nuevo desafío clínico en lo que respecta a la terapia antitrombótica para la fibrilación auricular. A pesar de que el riesgo de accidente cerebrovascular ha sido bien establecido, la anticoagulación oral a menudo no se prescribe en las personas mayores, y el subtratamiento se ha asociado con una evolución adversa. Sin embargo, los médicos reconocen cada vez más que las decisiones de tratamiento probablemente se deben basar más en la edad biológica que en la edad cronológica edad.

En varias poblaciones la polifarmacia se ha asociado con múltiples comorbilidades y fragilidad. Además, el riesgo de interacciones fármaco-fármaco aumenta con el número de tratamientos concomitantes. La polifarmacia se ha relacionado con un mayor riesgo de muerte y complicaciones hemorrágicas también en pacientes con fibrilación auricular. En este contexto, los pacientes polimedicados podrían tener una respuesta diferencial a la terapia de anticoagulación.

En promedio, los pacientes con fibrilación auricular utilizan cuatro a seis medicamentos diferentes

Con la introducción de apixaban, una alternativa más segura a la warfarina, se dispone de un fármaco que también ha probado ser de utilidad en pacientes considerados “inadecuados” para la warfarina por distintas razones. En un informe anterior se ha demostrado que los beneficios de apixaban en comparación con warfarina fueron independientes de la edad. Sin embargo, entre la población de edad avanzada hay pacientes con casi ninguna comorbilidad, mientras que también hay pacientes más jóvenes con comorbilidades clínicamente significativas.

En promedio, los pacientes con fibrilación auricular utilizan cuatro a seis medicamentos diferentes. Teniendo en cuenta que la polifarmacia se define generalmente como el uso de cinco (5) o más tratamientos con fármacos concomitantes y, por lo tanto, representa un problema cotidiano, resulta de gran importancia disponer de información adicional sobre el efecto de los fármacos anticoagulantes orales en este subgrupo particular de pacientes. Especialmente en el caso de apixaban  la información sobre el efecto de los fármacos potenciadores es limitada y es de gran interés en los pacientes tratados con muchos medicamentos concomitantes.

En este contexto se realizó un análisis post hoc del ensayo ARISTOTELE (apixaban para la reducción de los accidentes cerebrovasculares y otros eventos tromboembólicos en fibrilación auricular) para evaluar la asociación entre el número de fármacos utilizados y el grado de comorbilidad y la evolución adversa. Además se tuvo en cuenta el efecto del tratamiento con apixaban en comparación con la warfarina en relación con el número de tratamientos con fármacos concomitantes.


Metodología

ARISTOTELE fue un estudio multicéntrico doble ciego que comparó apixaban con warfarina realizado entre los años 2006-11. Los pacientes con fibrilación auricular documentada o aleteo auricular fueron elegibles para su inclusión si tenían uno o más de los siguientes factores de riesgo de tromboembolismo: insuficiencia cardíaca sintomática dentro de los tres meses anteriores a la inclusión o función ventricular izquierda 40% o menor; hipertensión que requería tratamiento farmacológico; edad de 75 años o más; diabetes mellitus; accidente cerebrovascular previo, accidente isquémico transitorio o embolia sistémica.

Los pacientes fueron asignados al azar a recibir 5 mg de apixaban dos veces al día (n = 9120) o un régimen de dosis ajustada de warfarina (n = 9081). El rango objetivo para el índice internacional normalizado (RIN) fue de 2,0 a 3,0.

Si dos o más de los siguientes criterios estaban presentes al inicio del estudio los pacientes recibieron una dosis de 2,5 mg de apixaban dos veces al día o placebo: edad de 80 años o más, peso corporal de hasta 60 kg, creatinina sérica 132,6 mmol / L o mayor.

El estudio fue aprobado por los comités éticos apropiados en todos los sitios y a todos los pacientes les fue proporcionado el consentimiento informado por escrito.

Tratamientos con fármacos concomitantes y comorbilidad

Se evaluó la asociación entre el número de medicamentos concomitantes y el grado de comorbilidad. El fármaco en estudio (apixaban o warfarina) y el placebo correspondiente se consideraron como un fármaco.  Se evaluó en cada paciente el uso de fármacos conocidos por interactuar con apixaban o warfarina. Para apixaban las drogas que se sabe que inhiben tanto la enzima citocromo P450 (CYP) 3A4 así como la P-glicoproteína. Para la warfarina se estudió el uso de fármacos conocidos por inhibir o potenciar su efecto anticoagulante con una alta probabilidad de acuerdo con la guía del American College of Chest Physicians.

Resultados clínicos

Se evaluaron los resultados en relación con el número de tratamientos con fármacos concomitantes utilizados en el momento de la asignación al azar, durante una mediana de seguimiento de 1,8 años (rango intercuartil 1,3-2,3 años). El criterio principal de eficacia fue el accidente cerebrovascular (es decir la aparición brusca de síntomas neurológicos focales que duraron al menos 24 h) o una embolia sistémica (es decir síntomas sugestivos de una pérdida aguda del flujo de sangre en una arteria no cerebral, apoyada por la evidencia de embolia partir de muestras quirúrgicas, autopsia, angiografía u otra prueba objetiva). Los principales resultados de eficacia secundarios incluyeron la evaluación del tipo de ictus (isquémico, hemorrágico, o no especificado) y todas las causas de muerte.

El objetivo primario de seguridad fue la hemorragia mayor según los criterios establecidos por la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia.  Además, se monitorizaron los eventos de hemorragia no mayor clínicamente relevantes que se definieron como todas las hemorragias clínicamente evidentes que no cumplieron con los criterios de hemorragia mayor pero que requirieron de hospitalización,  tratamiento médico o quirúrgico médico, o un cambio en la terapia antitrombótica. Se definió el el objetivo combinado de beneficio neto como la combinación de muerte, accidente cerebrovascular, embolia sistémica, y la hemorragia grave.

 

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