Población pediátrica | 13 JUN 16

Farmacoterapia segura y eficaz en niños

Visión general sobre las formulaciones orales para lactantes y niños preescolares.
Autor/a: Diana A. van Riet-Nales, Alfred F. A. M. Schobben, Herman Vromans, Toine C. G. Egberts, Carin M. A. Rademaker Arch Dis Child. 2016 Mar 15. pii: archdischild-2015-308227. doi: 10.1136/archdischild-2015-308227. [Epub ahead of print]
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Introducción

Durante décadas, la disponibilidad de medicamentos con indicación pediátrica aprobada se ha visto retrasada en relación con la de adultos, con una falta general de formulaciones que los niños pueden y están dispuestos a tomar, y cuanto más joven el niño, más pobre es la situación. Todo esto ha dado lugar a altas tasas de prescripción de medicamentos sin licencia y de venta libre, lo que aumenta el riesgo de daño.

Una serie de iniciativas se han comprometido a mejorar esta situación. Desde 1994, el gobierno de EE.UU. ha puesto en marcha varios marcos legislativos para aumentar el etiquetado de medicamentos pediátricos, traducidos en el Acta de Innovación y Seguridad de la Administración de Alimentos y Drogas (AIS-FDA). En 2007, la Unión Europea instaló un Reglamento Pediátrico para mejorar la salud de los niños de Europa, por ejemplo, mediante el aumento de la disponibilidad de medicamentos autorizados y bien diseñados.

En el mismo año, la Organización Mundial de la Salud (OMS) inició un programa para adecuar los medicamentos a la población pediátrica. El reglamento europeo convoca a la industria farmacéutica a considerar a los niños en una fase temprana del desarrollo de un medicamento con una sustancia activa, una indicación o una vía de administración nueva, a menos que se aplique una exención de diferimiento, y a desarrollar un plan de investigación pediátrica (PIP) que describa las propuestas y las líneas de tiempo para los ensayos clínicos en niños de diferentes edades así como la formulación (s) destinada a futura comercialización.

Todas estas disposiciones se han traducido en un aumento centrado en el desarrollo de formulaciones pediátricas en todo el mundo. En 2012, la OMS publicó un documento de “puntos a considerar” en el desarrollo farmacéutico. A raíz de un documento de reflexión previo, en 2013, la Agencia Europea de Medicamentos (AEM) publicó una guía solicitando a la industria justificar todos los aspectos del diseño de un medicamento pediátrico al momento de la autorización de comercialización y, en su caso, el PIP.

La guía indica que las empresas pueden necesitar desarrollar más de una única formulación para el tratamiento de niños de diferentes edades y estados de enfermedad. Los aspectos a justificar incluyen la selección de la vía de administración, el tipo de forma de dosificación, la potencia/concentración de un producto, la frecuencia de dosificación, la composición del excipiente, el sistema de cierre del envase, el dispositivo de administración, la instrucción para el usuario y la aceptación del paciente.

Con el fin de satisfacer las expectativas de regulación y aprovechando el aumento de las oportunidades de financiación, las disposiciones también han fomentado la ciencia y las iniciativas de investigación colaborativa e innovadora. En la actualidad, se han logrado importantes avances como resultado, por ejemplo, enfoques innovadores para la administración de fármacos, especialmente para los niños más pequeños. Esta revisión proporciona una visión general de los conocimientos actuales sobre las formulaciones orales para lactantes y niños en edad preescolar, las ventajas y desventajas de los diferentes tipos de formulaciones orales, y los grupos de edad en los que éstas pueden ser utilizadas.

Las formulaciones orales

La administración oral puede ser dirigida a un efecto sistémico después de la absorción, o a un efecto local en el tracto gastrointestinal. Se define como la toma de un medicamento a través de la deglución y debe diferenciarse de la administración bucal, que abarca el uso de medicamentos tales como comprimidos bucales y aerosoles sublinguales en la cavidad oral o fauces.

Independientemente de la población diana de pacientes, las formulaciones orales se pueden dividir en aquellas que proporcionan dosis flexibles, tales como líquidos, polvos y gránulos, y las que proporcionan dosis unitarias, como comprimidos y cápsulas. Además, pueden ser divididas en formulaciones que son líquidas o (semi) sólidas en la fabricación de la industria farmacéutica, en la administración o en la ingesta. Aunque la administración oral es una vía favorable para administrar medicamentos, no se puede utilizar siempre, por ejemplo, debido a problemas de estabilidad o absorción inadecuada.

Además, los niños pueden no aceptar algunos tipos de formulaciones orales debido a dificultades para ingerirlas, mal sabor de las mismas o terquedad. Las vías de administración distintas a la oral, por ejemplo, nasal, rectal o (trans) dérmica, pueden proporcionar una alternativa valiosa. Sin embargo, los niños pueden no aceptar estas vías también. La administración por inyección se puede utilizar como un último recurso para los niños que están críticamente enfermos.

Formulaciones líquidas orales

Las formulaciones líquidas orales tales como soluciones y suspensiones son administradas comúnmente a niños pequeños, ya que son fáciles de tragar. Sin embargo, normalmente se embalan en envases de dosis múltiples que requieren medidas de conservación y dosis exactas. La precisión de la dosificación está altamente determinada por el volumen a medir y el tipo de dispositivo de dosificación. El volumen mínimo para una dosificación precisa con una jeringa oral o una cuchara o vaso de medida todavía está siendo definido.

Como las formulaciones pueden ser comercializadas para una población amplia de pacientes sin un dispositivo de dosificación o con un dispositivo que es adecuado sólo para algunas dosis, es esencial que los profesionales de la salud se aseguren que los niños obtendrán un dispositivo de dosificación que sea apropiado para administrar la dosis recomendada, y que todos los dispositivos inapropiados sean eliminados del envase. Este enfoque ayudará a reducir 10 veces el riesgo de sobredosis.

Los medicamentos líquidos orales, por ejemplo, tramadol o clonazepam, podrán comercializarse en forma de gotas para los niños de diferentes edades. Sus principales beneficios incluyen bajo volumen de dosificación, facilitar la deglución y flexibilidad de dosificación. Sin embargo, las gotas requieren una cuidadosa consideración cuando la dosificación es crítica en vista del riesgo de variación del tamaño de la gota y los errores de conteo. Se recomienda que las enfermeras y los padres estén claramente instruidos para mantener el gotero en posición vertical. El reconocimiento del riesgo de errores de dosificación se suma a las desventajas generales de las formulaciones líquidas orales, marcando la necesidad de mejorar las modalidades de administración.

Formulaciones que se ingieren en forma de líquido o pasta

Las formulaciones orales pueden ser diseñadas de una forma que es sólida bajo fabricación, pero líquida tras la administración al niño, por ejemplo, como comprimidos dispersables, tabletas efervescentes y gránulos para solución oral. La razón principal de este enfoque es la estabilidad limitada de la sustancia activa en forma líquida, la necesidad de flexibilidad de dosificación o el deseo de facilitar la deglución. Una fácil deglución también se puede lograr mediante formulaciones buco-dispersables tales como comprimidos, gránulos y liofilizados orodispersables. Estas formas de dosificación son sólidas en la fabricación y la administración; sin embargo, se desintegran rápidamente en la boca por lo que el niño en realidad traga un líquido o pasta.

Formulaciones sólidas orales

Las formulaciones sólidas orales se fabrican comúnmente como polvos, gránulos, cápsulas o comprimidos. Los gránulos se pueden recubrir con el fin de modificar la liberación o enmascarar el sabor de la sustancia activa. Los polvos y gránulos son fáciles de tragar para los lactantes y niños en edad preescolar; sin embargo, a los niños no les gusta la sensación en la boca.

Además, la evidencia clínica indica que los polvos y gránulos se dan comúnmente con comida o bebida para facilitar la deglución incluso cuando la ingesta conjunta del medicamento con los alimentos no es parte de la autorización de comercialización, es decir, no está recomendada en la instrucción para el usuario. En la mayoría de los casos, la falta de una recomendación de este tipo se basa en la falta de datos que justifiquen una estabilidad adecuada (química, física) y la biodisponibilidad del medicamento con el alimento ingerido. 

Las cápsulas pueden ser blandas o duras. Las cápsulas duras pueden estar llenas de polvo o gránulos (recubiertos). Normalmente están destinados a la deglución directa; sin embargo, algunos pueden abrirse y sus contenidos dados como tales. Las cápsulas blandas se llenan a menudo con sustancias insolubles líquidas y agua. Algunas pueden ser abiertas, pero es más probable que esta práctica impacte en la biodisponibilidad.

Los comprimidos pueden estar recubiertos o sin recubrir y ser de liberación inmediata o modificada (extendida, prolongada, gastro-resistente). Los comprimidos de liberación inmediata se pueden fabricar como comprimidos masticables para permitir una fácil deglución. De lo contrario, los comprimidos están destinados a ser tragados intactos. Sin embargo, los comprimidos pueden ser masticados inmediatamente, desmenuzados o triturados sin ningún impacto relevante en la estabilidad y biodisponibilidad del medicamento, aunque el sabor puede deteriorarse significativamente. Esto último es más probable con comprimidos de liberación inmediata que tienen un recubrimiento de película para enmascarar el sabor. Se pueden lograr comprimidos de liberación prolongada a través de diferentes principios.

Cuando se logran a través de un revestimiento dedicado del comprimido o un sistema de bomba osmótica, es evidente que el comprimido debe tragarse intacto. Si el carácter de liberación modificada se basa en gránulos revestidos, el efecto de la masticación y el desmenuzado puede ser menos drástico; sin embargo, en la mayoría de los casos todavía hay una necesidad de tomar estas formulaciones intactas. En cualquier caso, estos comprimidos no deben ser aplastados a polvo.

Hasta el momento, los comprimidos de liberación inmediata y modificada rara vez son desarrollados para su uso en lactantes y niños en edad preescolar ya que las opiniones históricas sugieren que los niños pequeños no pueden tragar los comprimidos intactos. Sin embargo, existe una creciente evidencia de que los comprimidos pequeños (mini-comprimidos) pueden ser tragados por los niños de forma segura desde una edad muy temprana. Una visión general de la evidencia actual es proporcionada por Liu y col. y Aleksovski y col. Por ejemplo, Klingmann y col. hallaron que los comprimidos de 2 mm con y sin revestimiento son bien aceptados en los niños a partir de los 6 meses de edad y que los mini-comprimidos sin recubrimiento fueron aceptados incluso mejor que un jarabe.

Los mismos autores también mostraron que los comprimidos de 2 mm sin recubrimiento y de disolución rápida fueron bien tomados por neonatos prematuros y de término. Los comprimidos se colocaron en la cara interna de la mejilla y la deglución fue facilitada al ofrecer al niño una bebida a elección de los padres (leche materna, leche, té, agua, maltodextrina). De hecho, los comprimidos fueron aceptados incluso mejor que 0,5 ml de una suspensión oral. Además, Kluk y col. mostraron que los niños de 2 años son capaces de tragar varios mini-comprimidos de 2 mm como una dosis única, eventualmente con ayuda de un agente de deslizamiento.

 

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