Resultados perioperatorios y a largo plazo | 06 FEB 17

Pancreatogastrostomía versus pancreatoyeyunostomía

Ensayo randomizado comparativo en relación con las complicaciones postoperatorias, la función pancreática a largo plazo y la calidad de vida
Autor/a: eck T; Wellner UF; Bahra M; Klein F; Sick O; Niedergethmann M; Wilhelm TJ; Farkas SA Ann Surg 2016; 263(3): 440-449

Introducción

La primera duodenopancreatectomía exitosa fue realizada como un procedimiento en dos etapas por Walter Kausch en 1909 [1]. Después, Allen O. Whipple popularizó el procedimiento con una serie de 37 duodenopancreatectomías durante su carrera [2]. Debido a la alta mortalidad, la operación fue casi abandonada en la década de 1970 [2]. En la década de 1990, grandes series retrospectivas de centros especializados alrededor del mundo establecieron un punto de referencia para la mortalidad operatoria por debajo del 5% [2]. No obstante, la morbilidad sigue siendo sustancial después de la duodenopancreatectomía [3-10]. El principal factor contribuyente es la fístula pancreática postoperatoria (FPPO), que implica la filtración de jugo pancreático por la anastomosis pancreática, lo que puede llevar a severas complicaciones secundarias tales como abscesos intraabdominales y hemorragia por erosión [9,11,12].

Los datos relacionados con la prevención de la FPPO mediante la utilización de análogos de la somatostatina han sido controversiales hasta el momento [13,14], pero un ensayo randomizado reciente sugiere fuertemente que el pasireotide reduce la tasa de FPPO [15]. Se han propuesto numerosos intentos de mejorar las técnicas de anastomosis pancreática para descender la tasa de FPPO [2,16,17]. La hipótesis de este ensayo se remonta a Walter Kausch, quien discutió la posibilidad de anastomosar el remanente pancreático con el yeyuno (pancreaticoyeyunostomía; PY) o con el estómago (pancreaticogastrostomía; PG) en su publicación original del año 1912 sobre la primera duodenopancreatectomía exitosa [1].

Casi todos los estudios retrospectivos sugieren la superioridad de la PG sobre la PY en términos de reducción  de la FPPO y otras complicaciones [18]. Hasta la fecha, no obstante, se han reportado resultados conflictivos en 8 ensayos prospectivos controlados y randomizados (ECR) publicados desde 1995 hasta 2014 [19-26]. Sólo 3 ECR [22,24,25] han demostrado una tasa reducida de FPPO después de una PG, y 4 ECR [20,22,24,25] encontraron ventajas de la PG sobre la PY en términos de complicaciones postoperatorias. La textura pancreática blanda fue identificada como un factor de riesgo para la FPPO y otras complicaciones en 4 ECR [19,21,23,25]. Sin embargo, los ECR disponibles tienen algunas limitaciones.

Con la excepción del reciente ECR multicéntrico en Bélgica [24], incluyendo 329 pacientes, el número total de casos en los ECR es relativamente bajo (n = 90-151) y sólo 2 ECR son ensayos multicéntricos. Las definiciones de los resultados postoperatorios son variables porque los primeros ensayos no utilizaron las definiciones del consenso actual sobre complicaciones específicas en cirugía pancreática establecidas por el International Study Group for Pancreatic Surgery (ISGPS).

Aunque se han reportado muchas variantes técnicas de la PG y la PY [16,17], los 8 ECR estuvieron restringidos a subtipos específicos de PG y PY. Sólo 2 ECR con resultados contradictorios, reportaron sobre la función pancreática postoperatoria medida durante un seguimiento alejado de 3 a 12 meses: el ensayo egipcio [26] reportó empeoramiento y el ensayo español [25] reportó  mejora de la función pancreática. Ninguno de los ECR reportó sobre la calidad de vida durante el seguimiento alejado.

Los autores de este trabajo presentan datos recolectados en 14 centros con alto volumen de casos de cirugía pancreática en Alemania provenientes del ensayo randomizado multicéntrico actual más grande comparando la PG con la PY, en relación con las complicaciones postoperatorias, la función pancreática a largo plazo y la calidad de vida.



Pacientes y métodos

Diseño del estudio, hipótesis y criterios de inclusión

El estudio RECOPANC fue diseñado como un ensayo multicéntrico randomizado, controlado, doble ciego, con 2 ramas paralelas de tratamiento (PG y PY). La hipótesis fue que la tasa de FPPO clínicamente relevante es más baja después de la PG. Los criterios de inclusión fueron: duodenopancreatectomía planificada en uno de los centros académicos participantes y edad mayor a 18 años.

Los criterios de exclusión fueron: participación en ensayos clínicos interferentes y falta de cumplimiento esperable. Con el fundamento de aumentar la disposición de los cirujanos participantes para reclutar pacientes y para alcanzar la mayor generalización de los resultados, no se restringió la PG o la PY a una técnica especial. Catorce centros académicos alemanes (RECOPANC Trial Group) [27], con una mediana para la carga de casos de 78 resecciones pancreáticas mayores por año (rango: 29-499; datos del año 2012 de la Association of German University Clinics), participaron en el ensayo.

Objetivo final primario y tamaño de la muestra
La FPPO es definida por el ISGPS como la presencia de actividad de la amilasa en el líquido de drenaje abdominal 3 veces por encima del límite sérico, al 3º día postoperatorio o más tarde [28,29]. En breve: la fistula de grado A es autolimitada y no requiere tratamiento específico; la de grado B requiere tratamiento médico o intervencional invasivo; y la de grado C lleva a la reoperación y/o a complicaciones secundarias severas. El objetivo final primario elegido para este ensayo fue la FPPO clínicamente relevante; esto es, grados B y C de la clasificación del ISGPS, con la modificación de que la aplicación de análogos de la somatostatina no fue considerada como un criterio para la calificación. El objetivo final primario fue evaluado al 3º día postoperatorio, al egreso hospitalario y en el 30º día postoperatorio, para detectar todas las FPPO.

Basado en la presunción previa de una tasa de FPPO B/C del 6% y del 16% con PG y PY, respectivamente, α = 5% y  = 20%, se calculó    un tamaño para la muestra de 153 pacientes por cada rama (PG y PY) con la prueba de 2 de 2 lados. Se planificó un análisis interino adaptativo del objetivo final primario, de acuerdo con Bauer y Koehne [30] después del reclutamiento de 152 pacientes, para permitir una terminación prematura del ensayo (con límites de detención de 1 lado de P < 0,0038) y un recálculo del tamaño de la muestra.

Objetivos finales secundarios y seguimiento
Los objetivos finales secundarios fueron: muerte, relaparotomía, completamiento de la pancreatectomía, filtración anastomótica distinta de la fístula pancreática, infección de la herida, retardo del vaciamiento gástrico, hemorragia post pancreatectomía de acuerdo con las definiciones del ISGPS [31,32], abscesos intraabdominales que requerían tratamiento invasivo, duración de la operación (desde la apertura hasta el cierre de la piel) y duración de la estadía hospitalaria.

Objetivos finales secundarios adicionales incluyeron: shock séptico, insuficiencia respiratoria, trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular (ACV). Las funciones pancreáticas endócrinas y exocrinas y la calidad de vida fueron evaluadas en el seguimiento a largo plazo, en la línea de base y a los 6 y 12 meses después de la operación, mediante el European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire validado (EORTC-QLQ), C30 y el módulo de cáncer pancreático PAN26 [33,34].

Randomización y ocultamiento
Se realizó una randomización central en bloque para los centros participantes utilizando una herramienta basada en Internet (Randomizer Software, Institute for Medical Informatics, Statistics and Documentation of the Medical University of Graz; www.radomizer.at), con ocultamiento de la asignación. Para evitar una posible selección intraoperatoria de los pacientes de bajo riesgo [23], la randomización fue efectuada preoperatoriamente. Obviamente, el cirujano no desconocía la intervención. Por lo tanto, observadores sin ese conocimiento en los centros participantes fueron los que evaluaron el objetivo final primario. Los pacientes desconocían también la intervención realizada y sólo se les reveló en caso de ser necesario por una emergencia.

Aprobación ética, seguridad y registro
El protocolo del estudio fue aprobado por los comités locales de ética de los centros participantes y llevado a cabo de acuerdo con las reglas de la Good Clinical Practice y la Declaración de Helsinki [35]. Se obtuvo un consentimiento informado por escrito de cada paciente. Una institución independiente sirvió para el monitoreo clínico in situ, verificación del origen de los datos y manejo de los reportes de eventos adversos graves (Center for Clinical Studies, Friburgo, Alemania). Se le asignó un Universal Trial Number al ensayo (UTN U111-117-9588) y se registró en el German Trials Register (DRKS 00000767), el 23 de marzo de 2011. El protocolo del estudio fue publicado en Trials [27].
Análisis estadístico

El objetivo final primario fue analizado de acuerdo con el principio de intención de tratamiento. Un modelo multivariado de regresión logística ajustado a priori por edad, centro, volumen de caso del cirujano/experiencia, y textura pancreática, fue aplicado para comparar las tasas de FPPO en ambos grupos de tratamiento. Los valores faltantes para el objetivo final primario fueron reemplazados por análisis del caso imputado, de acuerdo con Higgins y col. [36]. Se planeó un análisis exploratorio para los objetivos finales secundarios. El programa SAS 9.1 (SAS, Cary, NC) y las pruebas de 2 lados, fueron usados para todos los cálculos.


Resultados

Flujo del ensayo


Un total de 618 pacientes fueron evaluados y 440 pacientes fueron randomizados desde el 31 de mayo de 2011 hasta el 5 de diciembre de 2012. La cantidad de pacientes randomizados por centro osciló desde 6 hasta 84, con 5 centros reclutando menos de 20 pacientes y 2 centros reclutando más de 50 pacientes. Después del análisis interino de los primeros 152 pacientes incluidos, el Data Safety and Monitoring Board recomendó la continuación del ensayo. Un total de 120 pacientes randomizados fueron excluidos del análisis final: 3 pacientes fueron randomizados por error (randomizados pero no elegibles); 5 pacientes no fueron sometidos a laparotomía y en 112 pacientes no se realizó una duodenopancreatectomía y, en consecuencia, fueron excluidos del análisis posterior. Quince pacientes randomizados para PY tuvieron una PG y 12 pacientes randomizados para PG tuvieron una PY a causa de la preferencia técnica del cirujano.

Las razones para realizar una PY en vez de una PG incluyeron problemas técnicos con la PG: remanente pancreático corto (n = 9), movilización dificultosa del remanente pancreático (n = 2) y úlcera gástrica (n = 1); las razones para una PG en vez de una PY fueron un páncreas blando con conducto pequeño (n = 11) y páncreas divisum (n = 1). En total, 320 pacientes fueron incluidos en el análisis con intención de tratamiento para el objetivo final primario: 149 pacientes randomizados para PY y 171 randomizados para PG. Noventa y siete pacientes no completaron los 12 meses de seguimiento alejado a causa de muerte previa (n = 75), pérdida durante el seguimiento (n = 10), retiro del consentimiento (n = 5) y otras razones (n = 6).

Características basales de los pacientes y operaciones

Los grupos de tratamiento estuvieron balanceados en términos de edad, sexo, índice de masa corporal, indicaciones, síntomas, drenaje biliar preoperatorio comorbilidades, clasificación ASA (American Society of Anesthesiologists), medicación y parámetros estándar de laboratorio. Los grupos de tratamiento fueron comparables también en términos de técnica quirúrgica, experiencia/volumen de casos del cirujano y pérdida de sangre/requerimiento de transfusión intraoperatorios. En particular, las tasas de páncreas blando (PG vs PY, 59% vs 57%) y de conductos pancreáticos no dilatados (PG vs PY, 58% vs 55%), que son indicadores del riesgo aumentado para la formación de una fístula [5,37-40], no fueron significativamente diferentes entre los 2 grupos.

De acuerdo con la clasificación del ISGPS para las anastomosis pancreáticas [16], las técnicas más comúnmente realizadas fueron la anastomosis conducto-mucosa sin stent (tipo I-A-S0 del ISGPS) con 2 hileras de puntos separados de monofilamento reabsorbible para la PY, y la anastomosis PG invaginada o sumergida (dunking) sin stent con sutura en bolsa de tabaco y puntos separados de monofilamento reabsorbible (ISGPS tipo II-B-S0).

Análisis del objetivo final primario
La tasa de FPPO clínicamente relevante fue del 20% después de la PG y del 22% después de la PY en el grupo control (P = 0,62, prueba de 2 de 2-lados). En un modelo multivariado de regresión logística, incluyendo la técnica anastomótica, (PG vs PY), edad, centro (norte vs sur), textura pancreática (blando vs duro) y volumen de casos del cirujano (resecciones pancreáticas por año), la textura pancreática blanda fue el único factor significativo que afectó la FPPO B/C, con una odds ratio [OR] estimada de 2,1 (P = 0,016).
Dado que hubo 12 pacientes asignados a PG que recibieron una PY y 15 pacientes con PG en lugar de PY, se realizó también un análisis de tratamiento para el objetivo final primario; los resultados no difirieron de los obtenidos con el análisis de intención de tratamiento.

Evaluación de los efectos del aprendizaje
La OR estimada para la tasa de fistulas en cirujanos con menos de 10 duodenopancreatectomías fue de 1,2 a 6,8 (95% intervalo de confianza [IC]), pero no alcanzó el nivel de significación (P = 0,064) en el análisis multivariado. Los cirujanos con menos de 10 duodenopancreatectomías por año tuvieron una tasa más alta de fístula con la PY (46%) que con la PG (27%) y ese efecto se fue perdiendo gradualmente con el aumento individual de la carga de trabajo; no obstante, esas diferencias no alcanzaron significación estadística. Tampoco hubo un efecto significativo relacionado con el centro asistencial sobre el tipo preferido de anastomosis en las instituciones participantes.

Análisis perioperatorio de los objetivos finales secundarios
La duración de la operación no difirió entre la PG y la PY. No hubo diferencias significativas entre la PG y la PY en relación con la frecuencia de las complicaciones quirúrgicas tales como retardo del vaciamiento gástrico, abscesos intraabdominales, relaparotomía, completamiento de la pancreatectomía, filtraciones anastomóticas e infección del sitio quirúrgico. Tampoco hubo diferencia en la incidencia de complicaciones sistémicas tales como shock séptico, insuficiencia respiratoria, TVP, embolia pulmonar e infarto de miocardio.

 

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