Clínica y criterios de diagnóstico | 12 MAY 19

Síndrome de ovario poliquístico en adolescentes

Análisis de los conceptos erróneos que dificultan el diagnóstico y el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico

Abreviaturas:
AOC: Anticonceptivo oral combinado
DHEAS: dehidroepiandrosterona sulfato
HOF: Hiperandrogenismo ovárico funcional
LH: hormona luteinizante
HSCNC: Hiperplasia suprarrenal congénita no clásica
MOP: Morfología del ovario poliquístico
SOP: Síndrome de ovario poliquístico
GFHS: Globulina fijadora de hormona sexual 


Introducción

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es la causa más común de anovulación hiperandrogénica crónica y la causa más común de infertilidad en mujeres jóvenes. También es un factor de riesgo para comorbilidades relacionadas con el síndrome metabólico y para el deterioro del bienestar y la mortalidad.

Evidencia considerable sugiere que el SOP tiene diversas causas, surgiendo como un rasgo complejo con contribuciones tanto de factores heredables como ambientales que afectan a la esteroidogénesis ovárica.

El hiperinsulinismo resistente a insulina, en parte relacionado con obesidad coexistente, es el factor no esteroidogénico más común. Sus interacciones complejas generalmente imitan un rasgo autosómico dominante con penetrancia variable: el trastorno se correlaciona en gemelos idénticos; cerca de la mitad de las hermanas son hiperandrogénicas, y la mitad de estas también tienen oligo-amenorrea y por lo tanto SOP; los ovarios poliquísticos parecen heredarse de forma autosómica dominante. Del 3% al 35% de las madres tienen SOP, y la prevalencia de síndrome metabólico es alta en padres y hermanos.

El hiperandrogenismo ovárico funcional primario (HOF) representa la gran mayoría del SOP. Pruebas de la función androgénica ovárica muestran que la mayoría tienen una hiperreactividad de la 17-hidroxiprogesterona a las gonadotrofinas en ausencia de un bloque esteroidogénico (HOF típico) y una supresión subnormal de la dexametasona por la testosterona; sólo una minoría tiene esta última anormalidad (HOF atípico).

Una hiper-respuesta androgénica suprarrenal relacionada a la adrenocorticotrofina (hiperandrogenismo adrenal funcional primario) se asocia a menudo con HOF: ésta es la única fuente de andrógenos en un pequeño subconjunto de SOP.

El síndrome fue descrito por primera vez por Stein y Leventhal. Durante los últimos 25 años, se han desarrollado criterios diagnósticos internacionalmente aceptados para adultos en base a diversas combinaciones de hiperandrogenismo inexplicable, anovulación, y ovario poliquístico, que son todos abarcados por los criterios de consenso Rotterdam. Estos criterios generan 4 fenotipos, que están incluidos en un espectro de especificidad y severidad decreciente en la Tabla 1.

Tabla 1. Criterios diagnósticos para SOP en adultosa

Rosenfield RL. The polycystic ovary morphology-polycystic ovary syndrome spectrum. [Published online ahead of print August  27, 2014]. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2015; 28(6): in press. aCriterios Rotterdam: todos involucran la exclusión de otras causas de hiperandrogenismo y anovulación bSociedad de SOP-Exceso de Andrógenos: reconoce sólo los fenotipos hiperandrogénicos

Estos criterios diversos  fueron problemáticos cuando se aplicaron en adolescentes. Los ciclos anovulatorios son frecuentes en las adolescentes. Los signos comunes del hiperandrogenismo del adulto son menos confiables en los adolescentes: el hirsutismo se encuentra en una fase de desarrollo, y el acné vulgar es común.

Los niveles séricos de testosterona aumentan durante los ciclos anovulatorios; hay una escasez de información sobre valores confiables para los niveles de andrógenos en las adolescentes, y la medida en que el hiperandrogenismo adolescente predice el hiperandrogenismo adulto es poco clara. Además, la morfología del ovario poliquístico para los estándares de adultos es común en las adolescentes normales.

Las recientes guías clínicas de la Sociedad de Endocrinología sugieren que el SOP en adolescentes sea diagnosticado utilizando los criterios de hiperandrogenismo inexplicable y alteración menstrual anovulatoria persistente basados en los Institutos Nacionales de Salud.

Debido a que la evidencia presentada para apoyar esta conclusión era pobre, la Sociedad de Endocrinología Pediátrica invitó a representantes de sociedades internacionales de endocrinología pediátrica, de adultos y reproductiva, medicina del adolescente, y  ginecología orientada a adolescentes para nombrar expertos a fin de definir criterios adecuados para el diagnóstico del SOP en la adolescencia.

Este consenso apoyó el criterio de anormalidad menstrual oligo-anovulatoria hiperandrogénica persistente en base a estándares adecuados de edad y etapa de desarrollo, que se resumen en la Tabla 2. El propósito de esta revisión fue utilizar estos criterios de consenso como un punto de referencia para abordar los conceptos erróneos comunes que se interponen como una barrera para el diagnóstico precoz y el tratamiento del SOP. 

Tabla 2. Criterios diagnósticos para SOP en adolescentes
Witchel S, Oberfield S, Rosenfield R, Codner E, Bonny A, Ibáñez L, et al. The Diagnosis of Polycystic Ovarian Syndrome during Adolescence Horm Res Pediatr. 2015; 83 (6):376–389.


EVIDENCIA DE UN GRADO ANORMAL DE ANOVULACIÓN EN ADOLESCENTES

"La anovulación en la mayoría de las adolescentes es asintomática"

La anovulación adolescente fisiológica es un fenómeno bien conocido: la mayor duración de los ciclos menstruales y el mayor grado de irregularidad menstrual en las adolescentes que en las mujeres adultas es debido a la mayor frecuencia de ciclos anovulatorios.

Sin embargo, hay un error muy extendido de que cualquier grado de amenorrea o irregularidad menstrual es aceptable. Más bien, la ciclicidad menstrual normal de las adolescentes sólo difiere ligeramente de la de las mujeres adultas en edad reproductiva: ciclos más cortos de 19 días o de más de 90 días son anormales en cualquier etapa; 75% de los ciclos menstruales varían desde 21 a 45 días durante el primer año post menarca (ginecológico), y el 95% de las niñas alcanzan una ciclicidad menstrual adulta de 21 a 40 días cerca de su quinto año ginecológico.

Por lo tanto, la anovulación en la mayoría de las adolescentes es asintomática, con un sangrado menstrual cíclico que por lo general se produce a intervalos de 21 a 45 días, incluso en los primeros años post menarca. Esta paradoja surge porque la función ovárica cíclica es generalmente inmadura durante estos intervalos.

La mayoría de los ciclos menstruales normales de las adolescentes que no son normalmente ovulatorios por criterios estándar tienen evidencia hormonal de insuficiencia lútea, lo que equivale a antecedente de ovulación con formación de un cuerpo lúteo inmaduro. Los cambios hormonales séricos durante los ciclos menstruales normales de las adolescentes confirman que se produce un desarrollo folicular cíclico inmaduro pero sustancial en este tipo de niñas y en algunas adolescentes sin cuerpo lúteo. 

Un patrón de sangrado menstrual anormal ("anovulación adolescente sintomática ") es casi siempre el resultado de ciclos anovulatorios y motivo de preocupación si persiste. Las diversas manifestaciones de un grado anormal de anovulación adolescente, es decir, patrones de sangrado uterino que se producen en < 5% de las adolescentes, se resumen en la Tabla 3. La anovulación adolescente sintomática tiene un tasa de persistencia general a largo plazo de aproximadamente un tercio.

Tabla 3. Tipos de sangrado uterino anormal (SUA) hallados en pacientes adolescentes con SOP
Modificado y reproducido con permiso de Rosenfield RL. Clinical review: Adolescent anovulation: Maturational mechanisms and implications. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98: 3572–3583. SUA: Sangrado uterino anormal. aLa edad ósea de 15 años puede ser sustituida por la edad cronológica en las niñas con una edad promedio de inicio de la pubertad más temprana de lo normal. Abarca SUA frecuente, intermenstrual, excesivo, y/o prolongado. Anteriormente denominado "hemorragia uterina disfuncional."

Sin embargo, el riesgo de anovulación en curso es mayor para las adolescentes anovulatorias hiperandrogenémicas que para las no hiperandrogenémicas.

Entre las niñas evaluadas por sangrado menstrual anormal sin signos clínicos de hiperandrogenismo, aproximadamente la mitad tenían niveles elevados de andrógenos. La reevaluación de estas pacientes ha demostrado que la hiperandrogenemia resuelve en aproximadamente la mitad y que el SOP es la causa más común de trastorno menstrual residual en curso.

Además, en presencia de evidencia clínica de hiperandrogenismo, por ejemplo, hirsutismo o acné grave, la oligo-anovulación hiperandrogénica (es decir, el síndrome de ovario poliquístico) persistió por ≥ 3 años en ≥ 80%. En efecto, en una pequeña serie de adolescentes con testosterona libre elevada y HOF documentado, el seguimiento mostró que todas persistían con el SOP en la edad adulta joven.

Por lo tanto, la curva actuarial que describe el pronóstico para la anovulación sintomática parece comprender 2 componentes: 1 para los casos hiperandrogenémicos, la mitad de los cuales persisten, y otro para los casos no hiperandrogenémicos, algunos de los cuales persisten. Los casos transitorios se deben a anovulación fisiológica. Los casos de hiperandrogenemia persistente son en su mayoría SOP, y los casos sin hiperandrogenemia persistente tienen alguna forma de hipogonadismo.

En resumen, el sangrado uterino a intervalos más frecuentes de 19 días o menos frecuentes de 90 días es anormal incluso en el primer año post-menarca (Tabla 3). En ausencia de evidencia clínica de un trastorno endócrino, el sangrado menstrual anormal persistente durante 1 año lleva a un riesgo de irregularidad menstrual en curso de aproximadamente el 50%, y aproximadamente la mitad de los casos actuales tendrán SOP. Sin embargo, si existe evidencia clínica de SOP, como hirsutismo, el riesgo de alteración menstrual hiperandrogénica es alto.


PRUEBAS CLÍNICAS Y BIOQUÍMICAS DE HIPERANDROGENISMO EN ADOLESCENTES

El hirsutismo debe ser distinguido de la hipertricosis, que se define como el crecimiento excesivo y generalizado del vello con un patrón de distribución no sexual

El desarrollo de vello sexual (pelo terminal que se desarrolla con un patrón tipo masculino) y de la mayoría de las glándulas sebáceas depende de los andrógenos. El hirsutismo es considerado un signo clínico de hiperandrogenismo y equivalente a evidencia bioquímica de hiperandrogenismo en todos los criterios de adultos para SOP (Tabla 1), dado que la documentación de la hiperandrogenemia puede ser problemática.

Sin embargo, este criterio es controvertido porque el hirsutismo leve se debe a factores étnicos o familiares más que a hiperandrogenemia la mitad de las veces, en contraste con el hirsutismo moderado-grave, que por lo general es debido a hiperandrogenemia. Por otra parte, la hiperandrogenemia se acompaña variablemente de hirsutismo: poco más de la mitad de los pacientes con SOP hiperandrogenémico lo presentan.

Evidencia clínica de hiperandrogenismo
El hirsutismo se define como vello sexual excesivo. El crecimiento del vello sexual es graduado comúnmente por la puntuación de Ferriman-Gallwey: una puntuación total de 8-15 define al hirsutismo leve, y de 16 a 24 al hirsutismo moderado en la población adulta general de los EE.UU. 

El hirsutismo debe ser distinguido de la hipertricosis, que se define como el crecimiento excesivo y generalizado del vello con un patrón de distribución no sexual, por ejemplo, predominantemente en los antebrazos y pantorrillas.

Este crecimiento del pelo no es debido a un exceso de andrógenos. Puede tener una base étnica/hereditaria, o puede ser el resultado de malnutrición o de ciertos medicamentos, tales como fenitoína o ciclosporina.

Los datos normativos magros que existen en la adolescencia sugieren que un nivel adulto de hirsutismo se alcanza 2 años después de la menarca o a los 15 años de edad: las puntuaciones de 3 a 4 para el labio superior aumentaron durante el transcurso de la pubertad hasta alcanzar una prevalencia adulta de < 3% en adolescentes de raza blanca y negra para el segundo año post-menarca.

El acné, en lugar del hirsutismo, puede ser la única manifestación pilo sebácea de hiperandrogenismo. El acné comedónico es común en niñas adolescentes, pero el acné inflamatorio moderado o grave (es decir, > 10 lesiones faciales, Tabla 4) es infrecuente durante los años peri-menarca.

Las niñas con acné persistente y con mala respuesta al tratamiento tópico son ordinariamente tratadas con anticonceptivos orales combinados (AOC), que llevan a menor producción ovárica de andrógenos, o con el retinoide sistémico Accutane.

Debido a que la terapia con AOC enmascara el hiperandrogenismo del SOP subyacente, se recomienda que las pacientes con acné inflamatorio moderado-grave que no responde a tratamientos tópicos sean evaluadas para hiperandrogenemia antes de instituir tratamientos médicos sistémicos.

Tabla 4. Sistema de Puntuación del Acné para Adolescentes

Lucky AW, Biro FM, Simbartl LA, Morrison JA, Sorg NW. Predictors of severity of acne vulgaris in young adolescent girls: Results of a five-year longitudinal study. J Pediatr. 1997;130:30–39; Eichenfield LF, Krakowski AC, Piggott C, et al. Evidence-based recommendations for the diagnosis and treatment of pediatric acne. Pediatrics. 2013; 131(suppl 3):S163–186; Deplewski D, Rosenfield RL. Role of hormones in pilosebaceous unit development. Endocr Rev. 2000; 21:363–392. aLa cara, el pecho, los hombros y la espalda pueden ser clasificados separadamente. bComedones abiertos ("puntos  negros") o cerrados ("puntos blancos") (>1 mm de diámetro). cPústulas, pápulas (≤ 5 mm) y nódulos (> 5 mm). La cicatrización debería señalarse por separado.

Evidencia bioquímica de hiperandrogenismo

La testosterona libre elevada en suero es el indicador simple más sensible de hiperandrogenemia

La documentación del hiperandrogenismo requiere pruebas confiables con rangos normales bien definidos. Se recomienda la medición de la testosterona total y/o libre para iniciar la documentación de la hiperandrogenemia.

La testosterona libre elevada en suero es el indicador simple más sensible de hiperandrogenemia porque la porción bioactiva de la testosterona sérica es la fracción libre. Las concentraciones séricas de la globulina fijadora de hormona sexual (GFHS) rigen la fracción de testosterona que está libre; se ven disminuidas por la obesidad y el exceso de andrógenos en sí.

La relación costo-eficacia de medir rutinariamente más andrógenos que testosterona libre y total no ha sido documentada, aunque la androstenediona puede ser considerada y el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) es ampliamente utilizado para evaluar el hiperandrogenismo adrenal. A pesar de que la dihidrotestosterona generada en los tejidos diana media la mayoría de los efectos de la testosterona, su nivel sérico es de poco valor diagnóstico.

Sin embargo, las determinaciones precisas de las concentraciones de la testosterona total y libre son a menudo problemáticas. El ritmo diurno, la fase del ciclo menstrual, y las concentraciones de GFHS son variables biológicas que influyen en las concentraciones de testosterona total. Los problemas metodológicos en relación con las determinaciones de testosterona abundan.

En particular, los ensayos de plataformas multicanal que son en la actualidad comúnmente utilizados por los laboratorios de los hospitales carecen de sensibilidad, especificidad y exactitud para la testosterona, aunque son buenos para la medición de GFHS y DHEAS.

Algunos ensayos directos de testosterona total también son inexactos, pero otros son tan precisos como los radioinmunoensayos post-cromatográficos que han estado disponibles sólo a través de laboratorios especializados o los métodos de espectrometría de masas en tándem que están comenzando a suplantarlos.

Los análisis de testosterona libre confiables calculan la concentración de testosterona libre como el producto de la testosterona total y la fracción que está libre de unión a la GFHS (testosterona libre = testosterona total x porcentaje de testosterona libre).

La mayoría de los métodos comunes calculan el porcentaje de testosterona libre a partir de la concentración de GFHS o determinan el porcentaje de testosterona libre por diálisis. Los ensayos de testosterona libre están menos estandarizados que los ensayos de testosterona total, lo que ha limitado su utilidad.

Los criterios utilizados para definir la hiperandrogenemia en adolescentes mujeres se ven confundidos por consideraciones del desarrollo. Sin embargo, poco después de la menarca, la testosterona sérica de las adolescentes alcanza niveles adultos. Por lo tanto, los niveles adultos de testosterona son un criterio adecuado en el que basar el diagnóstico de hiperandrogenemia.

Sin embargo, los niveles de testosterona aumentan a medida que los ciclos anovulatorios adolescentes se prolongan. Por lo tanto, los pocos datos disponibles sugieren que la anovulación fisiológica prolongada se corresponde con la mitad de los ciclos anovulatorios hiperandrogénicos que resuelven durante la adolescencia, como se discute en la sección anterior.

En resumen, la evidencia bioquímica de hiperandrogenismo, como se indica por elevación persistente de los niveles séricos de la testosterona total y/o libre por encima de lo normal para adultos y determinada por un laboratorio de referencia confiable, proporciona el apoyo más claro para la presencia de hiperandrogenismo en una adolescente con síntomas de SOP.

En la mayoría de los laboratorios de este tipo, el límite superior se aproxima a 55 ng/dl para la testosterona total y a 9 pg/ml para  la testosterona libre. Sin embargo, un nivel de andrógenos elevado no debe considerarse una prueba de hiperandrogenismo en una adolescente por lo demás asintomática con síntomas anovulatorios a menos que la hiperandrogenemia y la anovulación persistan.

En ausencia de disponibilidad de ensayos confiables para andrógenos, el hirsutismo moderado-grave constituye una evidencia clínica de hiperandrogenismo. El acné vulgar inflamatorio moderado-grave que no responde a los medicamentos tópicos es una indicación para evaluar una posible hiperandrogenemia.


EL DILEMA DE LA MORFOLOGÍA DEL OVARIO POLIQUÍSTICO EN LA ADOLESCENCIA

Desde un punto de vista histopatológico, el ovario poliquístico se caracteriza por un excesivo número de pequeños folículos antrales que son retenidos antes de la etapa preovulatoria del desarrollo (lo que explica la apariencia poliquística), agrandamiento de los ovarios, engrosamiento capsular, e hiperplasia y luteinización del estroma tecal.

 

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