Revisión y puesta al día en profundidad | 07 MAR 16

Enfermedad poliquística renal autosómica dominante del riñón

Es la enfermedad renal hereditaria más común con variada gravedad y extensión de las complicaciones extrarrenales.
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¿Qué es la enfermedad renal poliquística?

La enfermedad renal poliquística (ERP) es una enfermedad hereditaria definida por el desarrollo patológico de quistes renales con contenido líquido que provocan el agrandamiento del órgano y la enfermedad renal crónica. Es una enfermedad poliquística autosómica dominante del riñón (EPADR), siendo la enfermedad renal hereditaria más frecuente y la cuarta causa más común de insuficiencia renal en todo el mundo. La enfermedad autosómica recesiva es rara, por lo general se identifica antes del parto o durante el período neonatal por la presencia de riñones ecogénicos en la ecografía.

La enfermedad renal poliquística es una enfermedad hereditaria definida por el desarrollo patológico de quistes renales con contenido líquido que provocan el agrandamiento del órgano y la enfermedad renal crónica.

¿Quién padece la EPADR?

La EPADR se presenta en diversos consultorios médicos y es más prevalente que la combinación de la enfermedad de Huntington, la fibrosis quística, el síndrome de Down, la enfermedad de células falciformes, la hemofilia y la distrofia miotónica. Una revisión reciente halló que su incidencia varía notablemente entre los diferentes continentes, y oscila entre 3,9 y 15,3 casos por millón de habitantes por año.

Las tasas de prevalencia varían según la ubicación geográfica. Dinamarca: 1/10.005 casos; Francia, 1/11.116; Gales, 1/24.597 y Japón, 1/40.338. En el Reino Unido, el número de pacientes por médico general a tiempo completo varía considerablemente en diferentes áreas, pero si el número medio de pacientes por médico de cabecera es de 1.800, cada médico de cabecera podría tener 1 o 2 pacientes con EPADR.

Los individuos afectados tienen 50% de riesgo de transmitir la afección a su descendencia (herencia autosómica dominante). La historia familiar no siempre es positiva, y 6-8% de todos los casos de EPADR han resultado de una mutación de novo.


¿Cuál es la causa de la EPADR?

En el 80-85% de los casos la EPADR está causada por una mutación heterocigota en 1 de 2 genes (PKD1) en el cromosoma 16 o PKD2 en el cromosoma 4. La mutación conduce a la disfunción de los productos de la proteína correspondiente (policistina 1 y 2), dando lugar a vías de señalización celular aberrantes con un crecimiento celular aumentado o desorganizado y la secreción de líquido que se acumula formando quistes.

Se cree que el momento del inicio y la gravedad de la enfermedad están relacionados con la reducción de la función de la policistina por debajo de un umbral crítico. La evidencia de estudios de casos y controles y la opinión de los expertos indican que la afección es más grave en los pacientes con mutaciones PKD1, quienes experimentan un comienzo más temprano de problemas clínicos y menor supervivencia.

¿Cómo se manifiesta clínicamente la EPADR?

Los pacientes pueden presentar un síntoma después del estudio de detección motivado por sus antecedentes familiares conocidos, o después de realizar estudios por imagen.

Estudios genéticos para la EPADR
Los expertos sostienen que para diagnosticar la EPADR puede requerirse un estudio genético en las siguientes circunstancias:

• Imágenes renales dudosas o atípicas, incluyendo a potenciales donantes vivos de riñón 
• Enfermedad discordante dentro de una familia; búsqueda diagnóstica prenatal o preimplante
• Enfermedad grave de aparición temprana; debido al riesgo de recurrencia en embarazos futuros.

El costo actual de las pruebas genéticas limita su utilización rutinaria; si se planifica hacer la prueba se recomienda el asesoramiento genético apropiado con un genetista. 

La evolución clínica de la enfermedad es variable (en particular la edad de aparición de la insuficiencia renal en la etapa terminal) y está influenciada por la mutación causante. La gravedad también puede variar dentro de una familia que tiene la misma mutación genética, lo que sugiere la participación de genes o factores ambientales modificadores.

Los médicos deben tener en cuenta el impacto psicológico de la EPADR y su influencia negativa sobre la calidad de vida, sobre todo a medida que la enfermedad avanza, como se comprobó en estudios de sección transversal. La opinión de los expertos describe una prevalencia elevada de ansiedad y depresión (>60%) en los pacientes. Un metaanálisis reciente destacó 5 áreas de interés en la perspectiva de los pacientes: dolor "no validado", incertidumbre, culpa, paternidad y divulgación a sus hijos.


¿Cómo se diagnostica la EPADR?

Personas con antecedentes familiares de EPADR

La EPADR se diagnostica con mayor frecuencia mediante la ecografía abdominal. Existen criterios diagnósticos relacionados con la edad de las personas en situación de riesgo (aquellos con antecedentes familiares de EPADR).

Factores de riesgo de progresión de la EPADR

• Genotipo: una mutación truncada de PKD1 es predictiva de un inicio de nefropatía terminal a una edad más temprana. 
• La edad de la insuficiencia renal terminal en un familiar es predictiva del genotipo familiar.
• Hombre
• Hipertensión
• Manifestación del tracto urinario antes de los 35 años

Estos criterios derivaron del análisis de una gran cohorte de pacientes con diagnóstico genético de EPADR confirmado. La opinión de los expertos es que la ecografía convencional es subóptima para excluir la EPADR en individuos <40 años con antecedentes familiares, una población que potencialmente es de donantes vivos de riñón. En este grupo de edad se recomienda hacer pruebas genéticas para excluir la enfermedad. Sin embargo, la opinión de los expertos también es compatible con el uso de imágenes por resonancia magnética en individuos de 16-40 años; un recuento total de quistes renales <5 excluye el diagnóstico de EPADR.

Según la opinión de los expertos, el cribado con ecografía de los adultos asintomáticos en situación de riesgo que tienen antecedentes familiares de EPADR es beneficioso, pues permite el tratamiento precoz de las complicaciones, ya  que los beneficios superan a los riesgos. Es importante tener en cuenta que los criterios diagnósticos están relacionados con la edad, de modo que una ecografía negativa en un adulto joven <40 años no debe excluir la condición. Antes de la prueba deben discutirse las implicancias de un diagnóstico positivo y el individuo debe recibir apoyo para poder tomar una decisión informada sobre cómo proceder. Algunos jóvenes adultos en situación de riesgo pueden preferir no saber.

Las recomendaciones de cribado pueden cambiar en diferentes países debido a la disponibilidad de tratamientos nuevos. No se recomienda el cribado diagnóstico de niños asintomáticos. Sin embargo, los expertos aconsejan hacer estudios de detección de la hipertensión a partir de los 5 años de edad en los niños en situación de riesgo, con el fin de identificar y tratar esa patología y prevenir las complicaciones cardiovasculares posteriores.

Personas sin antecedentes familiares de EPADR

Un 10-15% de los pacientes con diagnóstico de EPADR no reportan antecedentes familiares, lo que puede deberse a una mutación nueva, la falta de registro médico de los padres, la incapacidad para hacer el estudio en los familiares o, la presencia de la enfermedad en estadio leve (subclínica). Los síntomas, signos e investigaciones radiológicas deben ser considerados cuidadosamente, y se debe considerar el diagnóstico alternativo de EPADR.

El agrandamiento bilateral de riñones con quistes y la presencia de quistes en el hígado y el páncreas son diagnósticos de EPADR. Si después de la detección incidental de numerosos quistes (>10 en cada riñón) en las imágenes, el diagnóstico de EPADR es altamente probable y es necesario hacer una historia familiar detallada para facilitar el diagnóstico e identificar a otros miembros de la familia en situación de riesgo. Las pruebas genéticas solo se realizan para indicaciones clínicas específicas.


¿Cómo se controla la progresión?

En algunos estudios de cohorte se han identificado algunos factores de riesgo de progresión de la EPADR. Dicha progresión se define en última instancia por la aparición de una nefropatía terminal. Un problema clave es identificar los factores predictivos de progresión rápida, con el fin de evaluar el riesgo y seleccionar a los pacientes que pueden beneficiarse con los tratamientos nuevos.

Los expertos recomiendan que el índice de filtrado glomerular estimada (IFGe) permanezca dentro del rango normal durante muchos años, a pesar de una importante carga de la enfermedad renal quística debida a la hiperfiltración compensatoria. Cuando la función renal comienza a disminuir, la tasa media de deterioro que presentan los pacientes del grupo placebo en los ensayos clínicos es de 2,3 hasta 3.7 ml/min/1,73 m3 por año.

Los estudios del CRISP (Consortium for Radiologic Imaging Studies in Polycystic Kidney Disease) apoyan el uso del volumen total del riñón (medido en la resonancia magnética) como un biomarcador de la progresión de la EPADR. Una tasa de aumento del volumen total del riñón ≥5% por año es un predictor de la rápida progresión de la enfermedad.

Para seleccionar a los pacientes con riesgo de progresión rápida de la enfermedad que requieren tratamiento o estudios clínicos se puede utilizar la Clasificación de Mayo, que utiliza las imágenes de la EPADP y se basa en el volumen total del riñón.

¿Se puede retardar la progresión?

Una revisión sistemática de Cochrane de intervenciones preventivas de la progresión de la ERP concluyó que había poca evidencia de mejoría de los resultados del paciente con el uso de varios tratamientos potenciales debido a que los revisores consideraron ensayos clínicos individuales no concluyentes y la evidencia de un beneficio en los resultados alternativos fue insuficiente.

Tolvaptán

Un ensayo clínico clave demostró que la administración de tolvaptán durante 3 años dio lugar a una reducción del 50% en la tasa anual del crecimiento del riñón (aumento del volumen total del riñón 2,8% por año vs. al 5,5% por año en el grupo placebo) y, una reducción del 33% en la tasa de disminución de la función renal (valor de la recíproca de la creatinina -2.61 (mg/ml)-1 por año vs. -3,81 mg/ml-1 por año con el placebo). Sobre la base de estos resultados, el tolvaptán ha sido aprobado para ser utilizado como el primer tratamiento específico para retardar la progresión en la ERP.

El uso del tolvaptán, un antagonista del receptor 2 de la vasopresina está aprobado en Japón, Canadá, la Unión Europea y el Reino Unido. Las recomendaciones para el uso y la elegibilidad del paciente varían entre los países y los sistemas de atención de la salud. Dentro de Europa, excluyendo Inglaterra y Gales, se recomienda para los pacientes con "enfermedad rápidamente progresiva" en los estadios renales terminales 1-3 (en Inglaterra y Gales, solamente en las etapas 2-3).

No hay una definición establecida de "enfermedad rápidamente progresiva." Sin embargo, los grupos de trabajo de la UK Renal Association y la European Renal Association han elaborado recomendaciones basadas en la evidencia que pronto estarán disponibles y facilitarán el tratamiento de pacientes elegibles.


Otros tratamientos

Otros tratamientos basados en la evidencia disponible no son específicos para la enfermedad. La opinión de los expertos apoya el tratamiento de la hipertensión con medicamentos que bloquean el sistema renina angiotensina aldosterona. El ensayo clínico HALT-PKD halló que los pacientes (edad 15-49 años) con EPADR precoz (IFGe >60 ml/min) tratados con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina para alcanzar una presión arterial objetivo más baja (≤110/75 mm Hg) se beneficiaron de una reducción en la tasa anual de incremento del volumen total del riñón (5,6% vs. 6,6%), mayor reducción del índice de masa del ventrículo izquierdo (-1,17 g/m2/año vs. -0,57g/m2/año) y una reducción de la excreción urinaria de albúmina (disminución de 3,77% vs. un aumento del 2,43%) en comparación con aquellos con una presión arterial objetivo mayor (120/70-130 / 80 mm Hg).

En los niños, un único ensayo clínico aleatorizado mostró que el tratamiento con pravastatina durante 3 años retardó la progresión de la enfermedad, definida por menor aumento del volumen total de riñón en 3 años (23% vs. 31% con placebo) . Sin embargo, este beneficio no fue confirmado en los adultos.

Otro tratamiento nuevo que está en etapa de evaluación en ensayos clínicos incluye análogos de la somatostatina y se centrará tanto en los quistes renales como hepáticos.

Manejo en atención primaria y momento para la derivación al nefrólogo

En 2015 se publicaron las recomendaciones del primer consenso sobre tratamiento de la EPADR, KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes (Kidney Disease: Mejoría de los Resultados Globales de las Enfermedades del Riñón) tras reconocer la necesidad de estandarizar su atención. Los expertos recomiendan que la atención de la EPADDR esté más en manos de los nefrólogos.

Todos los pacientes con un diagnóstico reciente de EPADR o duda sobre la naturaleza de la enfermedad renal quística deben ser evaluados por un nefrólogo. Esto permitirá evaluar las complicaciones (aneurisma intracraneano, enfermedad poliquística del hígado) y facilitar la discusión acerca de los riesgos a los familiares del paciente (incluyendo los niños), lo que puede requerir un enfoque multidisciplinario. Por otra parte, en vista de la reciente disponibilidad de tolvaptán, los pacientes deben someterse a la revisión especializada para evaluar el riesgo de progresión rápida de la enfermedad.

• Para los adultos con antecedentes familiares de EPADR existen criterios de diagnóstico para la detección con ecografía, a pesar de que en los adultos más jóvenes puede ser necesario repetir la prueba si la exploración inicial fuera negativa

• La hipertensión es la manifestación más temprana de la EPADR; preferentemente se trata con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de angiotensina

• Para las personas en situación de riesgo y los pacientes afectados, el riesgo del 50% de heredar EPADR o de transmitirla a la descendencia se asocia con la incertidumbre y una carga psicosocial

• Algunos países disponen de tolvaptán, un tratamiento nuevo para retrasar la progresión de la enfermedad en pacientes seleccionados, después de la evaluación del especialista.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti

 

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