Revisión: clínica y tratamiento | 18 AGO 17

Leucemia linfoblástica aguda en la población pediátrica

Actualización sobre leucemia linfoblástica aguda en la población pediátrica
Autor/a: Stephen P. Hunger, Charles G. Mullighan N Engl J Med 2015; 373:1541-52
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Aproximadamente 6.000 casos de leucemia linfoblástica aguda (LLA) son diagnosticados cada año en Estados Unidos; la mitad de los casos ocurren en niños y adolescentes. En los Estados Unidos, la LLA es el cáncer más común entre los niños y la causa más frecuente de muerte por cáncer antes de los 20 años de edad. Los síntomas de LLA presentes incluyen hematomas o sangrados por trombocitopenia, palidez y fatiga por anemia e infecciones causadas por neutropenia. La infiltración leucémica del hígado, el bazo, los ganglios linfáticos, y el mediastino es común al momento del diagnóstico.

La leucemia extramedular en el sistema nervioso central (SNC) o en los testículos puede requerir modificaciones específicas del tratamiento. Desde la primera descripción en 1948 de la remisión temporal de la leucemia inducida por la quimioterapia, la LLA pediátrica ha proporcionado un modelo para la mejora de la sobrevida entre los pacientes con cáncer mediante avances progresivos en la eficacia de los regímenes de quimioterapia y la estratificación de la intensidad del tratamiento de acuerdo con las características clínicas del paciente, las características biológicas de las células leucémicas, y la respuesta temprana al tratamiento, todos los cuales son predictivos del riesgo de recaída. Colectivamente, estos avances han aumentado la tasa de sobrevida de menos del 10% en la década de 1960 a 90% en la actualidad. Los nuevos descubrimientos revelan las promesas y  desafíos de las estrategias de precisión médica que integran el genoma de la leucemia en el tratamiento  contemporáneo.


Epidemiología y factores de riesgo

En los Estados Unidos, la incidencia de LLA es de unos 30 casos por millón de personas menores de 20 años de edad, con un pico de incidencia entre los 3 a 5 años de edad. La incidencia varía significativamente según la raza y el grupo étnico: 14,8 casos por millón de personas de raza negra, 35,6 casos por millón de personas de raza blanca y 40,9 casos por millón de hispanos. La LLA de la niñez se desarrolla más frecuentemente en niños que en niñas (relación varón: mujer, 55% a 45%).

Varios factores genéticos (principalmente el síndrome de Down) están asociados con un mayor riesgo de LLA, pero la mayoría de los pacientes no tienen factores heredados reconocidos. Los estudios de asociación genómica han identificado variantes polimórficas en varios genes (incluyendo ARID5B, CEBPE, GATA3, y IKZF1) que están asociadas con un aumento del riesgo de LLA o de subtipos de LLA específicos.

Determinadas mutaciones germinales raras en PAX5 y ETV6 están vinculadas a LLA familiar. Pocos factores de riesgo ambiental se asocian con LLA en niños. El aumento de las tasas de enfermedad se ha relacionado con la exposición a la radiación y a ciertos químicos, pero estas asociaciones explican sólo una muy pequeña minoría de los casos.


Bases genéticas de la LLA

La LLA comprende múltiples entidades con constelaciones distintas de alteraciones genéticas somáticas. Estas alteraciones genéticas incluyen aneuploidía (cambios en el número de cromosomas), reordenamientos cromosómicos que desregulan la expresión génica o resultan en la expresión de proteínas de fusión quimérica, deleciones y ganancias de ADN y mutaciones de la secuencia de ADN. En promedio, los genomas de la LLA infantil contienen sólo 10 a 20 mutaciones silenciosas no codificantes en el momento del diagnóstico y cerca del doble al momento de la recaída.

Muchas mutaciones perturban los procesos celulares clave, incluyendo la regulación transcripcional del desarrollo y la diferenciación linfoide; la regulación del ciclo celular; la vía de supresión tumoral de la proteína TP53 del retinoblastoma; señalización del receptor del factor de crecimiento, Ras, fosfatidilinositol 3-quinasa, y JAK-STAT; metabolismo nucleósido; y modificación epigenética. La perturbación de los últimos dos procesos es común en la recaída.

La LLA puede tener origen en precursores de células B o en el linaje de células T. En el 25 a 30% de los niños con LLA de células B, las células leucémicas tienen hiperdiploidía alta (> 50 cromosomas) debido a una ganancia cromosómica no aleatoria. Este subtipo se asocia con un excelente pronóstico. Se produce hipodiploidía (< 44 cromosomas) en 2 a 3% de los niños con LLA de células B, siendo un factor pronóstico negativo fuerte. La baja hipodiploidía (30 a 39 cromosomas), que se asocia con la presencia de mutaciones TP53 frecuentemente heredadas, es una manifestación del síndrome de Li-Fraumeni.

Las translocaciones cromosómicas y los reordenamientos intracromosómicos son eventos tempranos, posiblemente iniciales en la leucemia. Varios pueden ser detectados en muestras de sangre neonatal años antes de que existan manifestaciones clínicas de leucemia. Estas translocaciones y reordenamientos están generalmente presentes en todas las células leucémicas, se mantienen en la recaída, y con alteraciones genéticas adicionales, inducen leucemia en los sistemas de modelos experimentales.

Existen dos clases funcionales de translocaciones. La primera clase traslada oncogenes a las regiones reguladoras de genes transcriptos activamente, causando la expresión desregulada de una proteína intacta. Los ejemplos incluyen translocaciones que exponen el C-MYC al control de potenciadores de genes de la cadena pesada (IGH) o de la cadena liviana (IGK y IGL) de la inmunoglobulina en el linfoma y la leucemia de Burkitt, reordenamiento de los genes del factor 2 tipo receptor de citoquinas (CRLF2) y del receptor de eritropoyetina (EPOR) en IGH y IGK en la LLA de células B, y yuxtaposición de los factores de transcripción TLX1 y TLX3 al loci del receptor de células T (RCT) en la LLA de células T.

La segunda clase importante de translocaciones yuxtapone dos genes para codificar una proteína quimérica que tiene funciones distintas a la proteína de la cual deriva. Un ejemplo importante es la fusión ETV6-RUNX1, que fusiona dos  factores de transcripción hematopoyéticos; se observa en una cuarta parte de los niños con LLA. Otros ejemplos importantes incluyen la translocación TCF3-PBX1, la translocación t (9; 22) (q34; q11.2) que resulta en la formación del cromosoma Philadelphia (Ph), y reordenamientos cromosómicos del gen de la leucemia de linaje mixto (LLM) que implican al cromosoma 11q23.

El cromosoma Ph codifica para BCRABL1, una tirosina quinasa activada. LLM (KMT2A) codifica una histona metiltransferasa que está involucrada en la regulación epigenética de las células sanguíneas en desarrollo. Más de 70 translocaciones diferentes se dirigen a la LLM, creando proteínas de fusión que median la autorrenovación aberrante de progenitores hematopoyéticos. Las translocaciones LLM son particularmente comunes en la LLA que se desarrolla antes del año de edad (75% de los casos). Las leucemias reorganizadas a LLM tienen muy pocas mutaciones somáticas adicionales, en particular en lactantes.

Estudios de secuenciación y de perfil genómico han identificado subtipos adicionales de LLA. Éstos incluyen casos con desregulación del factor de transcripción del gen ERG y casos con amplificación intracromosómica compleja del cromosoma 21. 

En varios subtipos de LLA no hay una sola alteración cromosómica definida, Y estos subtipos se definen por otras características patológicas o genómicas. Por ejemplo, la LLA de células T precursoras temprana es una agresiva leucemia de stem cells y células progenitoras que tiene un inmunofenotipo distintivo y alteraciones genéticas dirigidas a factores de transcripción, vías de señalización y regulación epigenética. Los pacientes con LLA tipo Ph tienen un perfil de expresión génica de células leucémicas que es similar al de los pacientes con LLA Ph positivo, pero no tienen BCR-ABL1 y ocultan una amplia gama de alteraciones genéticas que activan la señalización de la tirosina quinasa.

Las alteraciones más comunes son fusiones que implican quinasas "clase ABL" (ABL1, ABL2, CSF1R, y PDGFRB), que pueden ser derivadas con inhibidores de ABL1 tales como imatinib y dasatinib, y fusiones, mutaciones o supresiones que activan la señalización JAK-STAT (incluyendo reordenamientos de JAK2, CRLF2, EPOR, y mutaciones de JAK1, JAK2, JAK3 y del receptor de la IL-7).

Con excepción de la leucemia con reordenamiento LLM en lactantes, cada uno de estos subtipos tiene típicamente múltiples alteraciones genéticas adicionales. Estas alteraciones habitualmente se dirigen a los genes que codifican proteínas implicadas en la señalización celular, la supresión tumoral y la diferenciación linfoide. Los dos genes diana más comunes que rigen el desarrollo linfoide B son PAX5 (mutado en el 35% de los casos de LLA en niños) y IKZF1 (mutado en el 15%). 



Factores pronósticos

Los factores predictivos del aumento o la disminución de las posibilidades de curación son considerados cuando las decisiones se toman en base a la intensidad de la quimioterapia y la selección de los pacientes en primera remisión para el trasplante alogénico de células hematopoyéticas (Tabla 1). Los principales factores pronósticos incluyen las características clínicas que están presentes al momento del diagnóstico, las características biológicas y genéticas de las células leucémicas, y la respuesta temprana al tratamiento.

Características clínicas

La edad del paciente y el recuento inicial de glóbulos blancos son predictivos de los resultados, con la mayor edad o el mayor recuento de glóbulos blancos augurando un peor pronóstico. Una conferencia de consenso definió los subgrupos de LLA con "riesgo estándar" (edad de 1 a 9,99 años y recuento inicial de glóbulos blancos <50.000/mm3) y "alto riesgo" (edad ≥ 10 años, recuento inicial de glóbulos blancos ≥ 50,000/mm3, o ambos) comprendiendo, respectivamente, alrededor de dos tercios y un tercio de los niños con LLA de células B. Los niños menores de 1 año son un subgrupo especial de pacientes con peores resultados.

La edad y el recuento inicial de glóbulos blancos han limitado la importancia pronóstica en la LLA de células T. Varios subtipos de LLA ocurren con más frecuencia en ciertas razas y grupos étnicos, incluyendo LLA TCF3-PBX1 en la raza negra y LLA con reordenamiento CRLF2 en hispanos. Por lo tanto, las variaciones genéticas heredadas son importantes en la patogénesis de la LLA.

Inmunofenotipo
La expresión citoplasmática y en la superficie celular de los marcadores de linaje (inmunofenotipo) clasifica la LLA infantil en subgrupos de precursores de células B (85%) o de células T (15%) que son una reminiscencia de las etapas normales de la maduración linfoide. Los pacientes con leucemia o linfoma de Burkitt tienen un inmunofenotipo de células B maduras, con expresión de inmunoglobulina en la membrana celular, reordenamiento del oncogén MYC, y un curso clínico agresivo pero curable. Muchas mutaciones que están vinculadas a la leucemogénesis están dirigidas a genes que regulan la diferenciación normal de células B o de células T, deteniendo la diferenciación.

Los pacientes con LLA de células T a menudo son del sexo masculino, de raza negra, de mayor edad y con menor probabilidad de ser hispanos que los pacientes con LLA de células B, tienen recuentos de glóbulos blancos iniciales más altos que los pacientes con LLA de células B, y tienen compromiso de los ganglios linfáticos del mediastino y del SNC. Históricamente, la sobrevida de los niños con LLA de células T era inferior a la de los niños con LLA de células B. Con el uso de un tratamiento más intensivo, esta diferencia se ha reducido sustancialmente. Algo de la preponderancia de la LLA de células T entre los niños y hombres jóvenes puede deberse a mutaciones específicas dirigidas a los genes del cromosoma X.

Características genéticas y biológicas
Varias alteraciones genéticas se asocian con el resultado en niños con LLA. La alta hiperdiploidía y el t críptico (12; 21) que codifica para ETV6-RUNX1 se asocian con un resultado favorable. La hipodiploidía con menos de 44 cromosomas, el reordenamiento LLM, el BCR-ABL1, la LLA tipo Ph, el reordenamiento CRLF2, la amplificación intracromosómica del cromosoma 21, y la LLA de células T precursoras temprana se asocian con características clínicas de alto riesgo o un mal resultado.

Las alteraciones de IKZF1, que codifica para el factor de transcripción linfoide Ikaros, son comunes en la LLA Ph-positivo y en la LLA tipo Ph. Estas alteraciones también se asocian con un pobre resultado.

Respuesta temprana al tratamiento
El tiempo necesario para eliminar la carga de población de células leucémicas a niveles indetectables es el factor pronóstico más poderoso en la LLA infantil. Los niveles submicroscópicos de enfermedad mínima residual en la LLA (1 célula leucémica por 104 a 105 células normales) se pueden medir mediante amplificación por reacción en cadena de la polimerasa de los reordenamientos de genes IGH o TCR clonotípicos que son únicos de la leucemia de un paciente individual o por detección mediante citometría de flujo de combinaciones aberrantes de antígenos en la superficie celular.

El riesgo de fracaso del tratamiento y de muerte es 3 a 5 veces más alto entre los niños con niveles de enfermedad mínima residual del 0,01% o mayores al final de la terapia de inducción y en puntos de tiempo posteriores que entre aquellos con niveles inferiores al 0,01%. La intensificación del tratamiento para los pacientes con niveles más altos de enfermedad mínima residual mejora los resultados.  Las técnicas de secuenciación de próxima generación emergentes para la detección de enfermedad mínima residual pueden ser útiles al proporcionar una detección sensible de células leucémicas por debajo del nivel detectado con  otras técnicas. 


Tratamiento

Mejoras en la sobrevida con el tiempo
Hace casi 50 años, la quimioterapia de combinación inducía a la remisión (desaparición de la evidencia clínica de leucemia y restauración de la hematopoyesis normal) en el 80 a 90% de los niños con LLA. Sin embargo, la enfermedad recayó en casi todos estos niños, por lo general en el SNC, con tasas de sobrevida del 10 a 20%. La sobrevida aumentó considerablemente con la adición de la irradiación craneoespinal o craneal y de la quimioterapia intratecal.

Un hito importante en el tratamiento de niños con LLA fue el desarrollo de un régimen intensivo de inducción y consolidación de 8 semanas y con 8 drogas introducido por Riehm y col. Este régimen, que ahora se llama protocolo I, se convirtió en la base para el régimen Berlín-Frankfurt-Münster, que es el núcleo de la mayoría de las terapias actuales para LLA.

Desde que se introdujo este régimen, grandes grupos de investigación cooperativa e instituciones individuales han enrolado al 75-95% de los niños con diagnóstico de LLA de América del Norte y Europa Occidental en ensayos clínicos. Estos ensayos han dado lugar a mejoras notables en la sobrevida, con tasas de sobrevida libre de eventos a cinco años de hasta el 85% y tasas de sobrevida global de hasta el 90%, según los datos más recientemente reportados.

Tratamiento contemporáneo
Los componentes básicos de las diversas terapias para los niños con LLA son similares e incluyen varias fases discretas. La terapia de inducción tiene una duración de 4 a 6 semanas e incluye una semana de glucocorticoides (prednisona o dexametasona), vincristina, una preparación de asparaginasa, el uso opcional de una antraciclina y quimioterapia intratecal. Casi todos los pacientes alcanzan la remisión, pero esto no es una cura, ya que la recaída ocurrirá universalmente sin terapia adicional.

Después de la remisión, el tratamiento incluye 6 a 8 meses de quimioterapia de combinación intensiva que está diseñada para consolidar la remisión y prevenir el desarrollo de leucemia manifiesta en el SNC. Luego se administra tratamiento como una fase de intensificación retardada de 8 semanas (Protocolo II), en base al protocolo I Berlín-Frankfurt-Münster. Los cursos repetidos de metotrexate, administrado ya sea a través de infusión intravenosa corta o en altas dosis durante 24 horas, seguido de la administración de ácido folínico para "rescatar" los tejidos normales de los efectos tóxicos, son un componente crítico de todos los regímenes contemporáneos para LLA.

Los pacientes reciben entonces terapia de mantenimiento de baja intensidad basada en "antimetabolitos" durante 18 a 30 meses. Esta terapia consiste en mercaptopurina o tioguanina oral diaria y metotrexate oral semanal. Algunos regímenes también incluyen pulsos periódicos por 5 a 7 días de glucocorticoides y vincristina. Las razones exactas por las que se requiere una terapia de mantenimiento y la composición y la duración más eficaces de la quimioterapia se desconocen.

Debido a que el tratamiento de mantenimiento es prolongado y a que requiere la administración diaria de un fármaco oral, la adhesión puede ser problemática; 20% de los pacientes tienen una adherencia menor al 90%, y la disminución de la adherencia se asocia con un riesgo de recaída que es 4 veces más alto que el riesgo entre los pacientes cuya tasa de adherencia es del 90% o mayor. Los polimorfismos del huésped pueden influenciar tanto la eficacia como la toxicidad de la mercaptopurina, que es la columna vertebral de la terapia de mantenimiento.

 

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