Desconexión entre las causas y los tratamientos | 22 FEB 16

Fibrilación auricular: ¿cuáles son los mecanismos causales?

Documento de consenso con nuevos conceptos para lograr la prevención y el tratamiento personalizados de la fibrilación auricular
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Autor/a: Fabritz L, Guasch E, Antoniades C et al Fuente: Nature Review Cardiology Published online 24/12/2015 Defining the major health modifiers causing atrial fibrillation: a roadmap to underpin personalized prevention and treatment

Resumen

La fibrilación auricular (FA) continúa siendo una importante causa de muerte y discapacidad en personas de mediana edad y ancianas. Existe una desconexión entre el tratamiento de los pacientes con FA y el conocimiento de los mecanismos que la causan. La alteración de la homeostasis del calcio, la fibrosis auricular y el envejecimiento, la disfunción de los canales iónicos, el desequilibrio neurovegetativo, la infiltración de adipocitos y el estrés oxidativo, además de una genética susceptible, favorecen la promoción, el mantenimiento y la progresión de la FA.

Sin embargo, el tratamiento de la FA responde a los parámetros del riesgo de ACV y a los síntomas de FA. Ante esta desconexión, los participantes de este Consenso proponen un mapa de ruta para crear un conjunto de marcadores clínicos que reflejen las principales causas de FA. Esta puede ser la base de futuras estrategias preventivas y terapéuticas personalizadas.

A pesar de los importantes adelantos que permitieron una mejor prevención del accidente cerebrovascular (ACV) en la fibrilación auricular (FA) y el mantenimiento más eficaz del ritmo sinusal en las últimas décadas, sigue vigente la necesidad de mejorar la prevención y el tratamiento de la FA.

La mortalidad de la FA es del 3,5% anual y las causas de muerte suelen ser la muerte súbita o la insuficiencia cardíaca. Cada año es necesario hospitalizar a aproximadamente el 20% de los pacientes con FA, y se produce ACV en el 1,5% de los pacientes con FA que están recibiendo tratamiento anticoagulante. Además, más de la mitad de los pacientes con FA son sintomáticos a pesar de la anticoagulación y del control de la frecuencia cardíaca adecuados.

El tratamiento actual de la FA comprende el tratamiento de los trastornos cardiovasculares que la acompañan, la anticoagulación oral, el control de la frecuencia cardíaca — con medicamentos que retardan la recuperación del nódulo auriculoventricular o, raras veces, con ablación del nódulo auriculoventricular — y el tratamiento de control del ritmo con medicamentos antiarrítmicos, cardioversión eléctrica, ablación por catéter o a veces cirugía. La mayoría de estos enfoques actuales no tienen relación con los principales mecanismos que causan la FA.


Desconexión entre los mecanismos conocidos y el tratamiento de la FA
Existe una desconexión entre los  mecanismos conocidos de la FA y el tratamiento actual de la FA, que se basa sobre un esquema útil, pero débil del riesgo de ACV y  sobre la duración y los síntomas de la FA. 
Mecanismos fisiopatológicos conocidos  
• Fibrosis auricular
• Homeostasis anormal del Ca2
• Disfunción de los canales iónicos (genética o adquirida)
• Disfunción neurovegetativa
• Aumento del estrés oxidativo
• Disregulación mediada por microARN
• Actividad parácrina de los adipocitos
Estrategias terapéuticas actuales
• Tratamiento de las enfermedades concomitantes en todos los pacientes
• Anticoagulación estratificada según los factores de riesgo de ACV
• Control de la frecuencia cardíaca en todos los pacientes, ajustar el tratamiento según ésta
• Control del ritmo en los pacientes sintomáticos, basado parcialmente sobre la duración o las características de la FA

La FA es un trastorno heterogéneo con múltiples etiologías y mecanismos y que se manifiesta con diversos síntomas y evolución. Sin embargo, ninguno de los tratamientos actuales tiene en cuanta la variable fisiopatología de la FA y se omite así la oportunidad de enfoques personalizados para cada paciente.

Actualmente, la anticoagulación se recomienda sobre la base de las puntuaciones de riesgo para ACV, independientemente del tipo o la causa de la FA. El tratamiento para normalizar la frecuencia cardíaca se ajusta según la frecuencia de reposo y los síntomas, sin diferenciar entre cada paciente. Sólo se consideran los síntomas y, hasta cierto grado, el patrón temporal de la FA, las enfermedades concomitantes y la expectativa de vida, cuando se decide sobre el tratamiento de control del ritmo. Incluso la distinción entre FA paroxística y FA crónica a menudo es incorrecta.

Datos experimentales y de observación apoyaron el empleo de los bloqueantes de renina–angiotensina–aldosterona en los esquemas preventivos, pero grandes estudios aleatorizados posteriores no demostraron su utilidad para pacientes sin una indicación establecida para estos fármacos.

Se probaron fármacos con propiedades antinflamatorias y antioxidantes para la prevención de la FA, con resultados contradictorios. Hallar marcadores para los principales mecanismos de enfermedad -o “modificadores de la salud”- que causan FA en un determinado paciente permitiría emplear con buenos resultados algunas de estas modalidades terapéuticas.

En este Consenso se evalúa críticamente cómo se identifica en la práctica médica diaria el conocimiento actual sobre los mecanismos de la FA y hasta qué grado se traduce en mejorías terapéuticas. Se proponen una serie de pasos para construir una clasificación clínicamente útil de la FA y se menciona el punto de partida para desarrollar un conjunto de marcadores clínicos para los principales modificadores de la salud que causan FA.


Caracterización de la Fibrilación Auricular

Al reconocer las fallas actuales en el tratamiento de la FA, varios grupos de investigación y grupos de especialistas propusieron métodos y enfoques para la mejor caracterización de las causas de la FA. Algunos grupos recomendaron el empleo de resonancia magnética cardíaca para detectar el realce tardío de gadolinio en la aurícula izquierda a fin de identificar los pacientes en quienes es probable que la FA recurra tras la ablación con catéter, aunque es necesaria una validación externa de la viabilidad de esta técnica.

El consorcio CHARGE AF identificó un conjunto de parámetros y biomarcadores que se podrían emplear para pronosticar la incidencia de FA durante el seguimiento, pero no brindó información sobre el enfoque preventivo o terapéutico más apropiado.

También la puntuación CHADS2 pronostica la incidencia de FA nueva, pero no informa sobre las causas o los mecanismos implicados. Se propuso asimismo una clasificación de la FA que reflejara los diferentes mecanismos de la enfermedad, pero que carece de validación prospectiva.

Es necesaria una clasificación más precisa de los pacientes con FA que reconozca los principales mecanismos de la enfermedad. La caracterización de los principales modificadores de la salud que causan FA proporcionaría la base para el tratamiento personalizado y tendría así máxima utilidad, además de limitar los efectos adversos.

Por ejemplo, adelgazar podría contribuir a prevenir la recidiva de la FA en pacientes con sobrepeso y FA, así como la disminución de la actividad física podría contribuir a prevenir la FA en deportistas.

Consultorios especializados en FA mejoran el cumplimiento terapéutico y también pueden ser valiosos para tratar los factores de riesgo, identificar los signos y síntomas de alarma y aumentar la conciencia del paciente sobre su enfermedad. Quizás aún no se hayan detectado otros modificadores de la salud importantes y menos obvios que causan FA. Identificar los factores desconocidos e incluirlos en una caracterización basada sobre los modificadores de la salud podría mejorar notablemente el tratamiento de los pacientes. Este Consenso se debe considerar como un punto de partida.

Definición de los modificadores de la salud que pueden causar Fibrilación Auricular
Un listado de los principales modificadores de la salud que causan FA y de los correspondientes marcadores clínicos formaría una base válida para enfoques estratificados o personalizados para la prevención y el tratamiento (Cuadro 2).

Cuadro 2 | Candidatos para modificadores de la salud causales de FA
  •     Envejecimiento y reemplazo de los cardiomiocitos por matriz extracelular
  •     Cambios adaptativos al aumento de la carga de trabajo
  •     Retraso de la activación de la aurícula izquierda
  •     Actividad eléctrica auricular espontánea
  •     Predisposición genética y genómica para la disfunción auricular
  •     Infiltración de adipocitos en las aurículas y activación del tejido adiposo auricular
  •     Gran estrés oxidativo auricular
  •     Disfunción renal
  •     Desregulación protrombótica
  •     Modificadores aún desconocidos a identificar

Los autores proponen identificar primero los principales modificadores de la salud que causan FA y después, generar una clasificación fisiopatológica de los pacientes con FA empleando estos modificadores identificados. El término “modificadores de la salud” se refiere a los mecanismos principales que causan FA y es útil para los enfoques preventivos y terapéuticos de la FA. Los autores creen que los mecanismos mencionados son causas creíbles de FA. Por supuesto, este listado es un punto de partida que necesita evaluación científica.


Mecanismos de la Fibrilación Auricular

A nivel molecular y celular, se identificaron varias causas de FA, entre ellas el envejecimiento y la fibrosis auricular, la homeostasis anormal del calcio, la pérdida de calcio del retículo sarcoplásmico, la disfunción de los canales iónicos (genética o adquirida) y la disfunción neurovegetativa (por ejemplo, en deportistas con tono vagal aumentado). Además, muchos datos avalan como contribuyentes importantes a la patogenia de la FA los altos niveles de estrés oxidativo, la infiltración grasa de las aurículas, así como los aumentos de la actividad paracrina de los adipocitos auriculares y la falta de adaptación debida a la enfermedad renal crónica. Todos estos mecanismos de FA (Cuadro 1) pueden conducir a la disfunción auricular.

Fibrosis auricular y envejecimiento

La FA produce profundas alteraciones estructurales, entre ellas el aumento de formación de matriz extracelular, el depósito de material fibroso y un gran cambio en los patrones de expresión de los genes. Tanto la FA en sí misma  como diversos trastornos asociados con ella, como la inflamación, la hipertensión, la hipertrofia cardíaca o la enfermedad de la válvula mitral, pueden causar aumento de la fibrosis auricular. Además, con el envejecimiento el corazón pierde constantemente cardiomiocitos (0,5–1,0% de pérdida por año) y en los ancianos a menudo se forma tejido fibroso en lugar de cardiomiocitos. La alteración del acoplamiento eléctrico entre los miocitos dentro de la capa epicárdica, así como entre la capa epicárdica y la red de haces endocárdicos, favorece los episodios de conducción tridimensionales, temporoespaciales (recaídas), manteniendo así la FA.

Alteración de la homeostasis del calcio

Cuando se produce FA, la taquicardia auricular y la reactivación precoz de los cardiomiocitos aumentan el depósito de Ca2+ diastólico y Ca2+ intracelular. La adaptación a esta nueva situación produce profundos cambios en los canales iónicos que controlan la recaptación de Ca2+ y su liberación por el retículo sarcoplásmico. Estos cambios persisten durante algún tiempo tras el restablecimiento del ritmo sinusal normal (por ejemplo, tras la cardioversión) y esto hace que la recidiva de la FA sea más probable. Se sugirió que aumentos de la actividad eléctrica espontánea pueden ser importantes en el manejo intracelular anormal del Ca2+ en la FA. Aunque esta teoría ha sido desafiada por informes que demuestran mejor estabilidad del manejo del Ca2+ tras la FA, aumentos de la actividad simpática del tejido auricular podrían ser subyacentes al aumento de la actividad ectópica durante la FA.

Disfunción de los canales iónicos

La FA y otras cardiopatías estructurales producen cambios en la expresión, o en la regulación, de los canales iónicos. Estos cambios no solo contribuyen al acortamiento del estado refractario auricular, favoreciendo la reentrada, pero también la prolongación del potencial de acción auricular. Además de estos cambios adaptativos en la regulación de los canales iónicos, el medio local dentro de los miocitos auriculares — influido por ejemplo por el estrés de cizallamiento, factores metabólicos, la carga de trabajo auricular o la edad celular — también altera la expresión y la función de los canales iónicos, posiblemente contribuyendo a cambios en la refractariedad o en la aparición de actividad ectópica.

Causas genéticas

La FA tiene un fuerte componente familiar. Algunas genealogías de FA de comienzo temprano son causadas por mutaciones en los genes de los canales iónicos, que también se hallan en pacientes con enfermedades eléctricas hereditarias, como el síndrome de QT prolongado, el síndrome de Brugada y la miocardiopatía hipertrófica o arritmógena del ventrículo derecho. Muchos síndromes de arritmia hereditarios, que se caracterizan por mutaciones en los canales iónicos cardíacos, causan FA en corazones estructuralmente normales. Los pacientes con FA que sufren estas mutaciones se conocen como pacientes con ‘FA monógena’.

La FA de comienzo temprano se asocia con variantes genéticas comunes, con una zona conflictiva para estas variantes en el cromosoma 4q25. La alteración de la expresión de los canales iónicos auriculares causada por alteraciones genéticas en las aurículas podría ser una vía común por la cual cambios genéticos sutiles predisponen a los pacientes a la FA e influyen posteriormente sobre la respuesta a los medicamentos antiarrítmicos.

Disfunción neurovegetativa

El sistema nervioso neurovegetativo regula estrechamente la función auricular y a la vez puede ser un importante factor que favorece la FA. Cambios en el tono simpático o parasimpático alteran el potencial de acción auricular, así como el período refractario, provocando despolarizaciones y desencadenamiento de la actividad. Uno de cada tres pacientes con FA paroxística y hasta el 70% de los pacientes más jóvenes llegan a la consulta con desencadenantes adrenérgicos o vagales bien definidos.

La estimulación vagal de bajo nivel previene la FA al disminuir la reactividad simpática y parasimpática en modelos animales sensibles a la FA. El entrenamiento de alta intensidad en resistencia es un factor de riesgo subyacente de FA en pacientes europeos de mediana edad sin cardiopatía estructural manifiesta, donde pueden intervenir un tono parasimpático aumentado, cambios estructurales o cambios en la expresión de los canales iónicos. Asimismo, la FA en pacientes con apnea obstructiva del sueño puede ser provocada por desequilibrio neurovegetativo.

Estrés oxidativo

Estudios experimentales sugirieron que cambios del equilibrio del óxido nítrico –redox del miocardio auricular pueden ser importantes en el inicio y la progresión de la FA, actuando como mediadores de los efectos de la inflamación sistémica sobre el miocardio auricular y accionando sobre varios mecanismos relevantes. En los seres humanos, la gp91phox NADPH oxidasa (Nox2) estimulada por la citocina es la fuente principal de especies reactivas del oxígeno en miocitos auriculares aislados. Datos experimentales sugieren que la inhibición de Nox2 con estatinas podría prevenir una FA nueva. Sin embargo, el estudio Statins In Cardiac Surgery proporcionó buena evidencia contra esta suposición y sugiere que el nivel de inhibición de Nox2 logrado por las dosis terapéuticas de estatinas en seres humanos no es suficiente para prevenir la FA posoperatoria o que la asociación entre la actividad auricular de Nox2 y la Fa no es causal.

Infiltración y activación de adipocitos

La obesidad no sólo crea fibrosis auricular, sino que también aumenta la grasa epicárdica. Genera además infiltración de adipocitos en el tejido auricular y activación de las adipocitos auriculares. Modifica así la función eléctrica auricular, proporcionando un posible mecanismo que vincula la obesidad y la grasa pericárdica con la FA. Por lo tanto, el tejido adiposo epicárdico podría ser un importante modificador de la salud para la FA.

Enfermedad renal crónica

En grandes muestras de la población general, el riesgo de sufrir FA está aumentado en pacientes con una disminución estimada de la filtración glomerular de 30–59 ml/min/1.73 m2 en relación con los que tienen función renal normal, independientemente de otros factores de riesgo. También la microalbuminuria y la macroalbuminuria se asociaron con mayor riesgo de FA.

En pacientes con nefropatía crónica y FA, el riesgo de ACV y de hemorragia es mayor que en los pacientes con FA sola. Sin embargo, ni los tratamientos anticoagulantes con antagonistas de la vitamina K ni los anticoagulantes orales distintos de la vitamina K, como apixaban, dabigatran, edoxaban o rivaroxaban, fueron estudiados lo suficiente en pacientes con nefropatía crónica grave como para poder sugerir su empleo.

Del tejido auricular a los marcadores clínicos

Los mecanismos que pueden causar FA, identificados y verificados en modelos en animales, se deben verificar en pacientes y traducir en marcadores clínicos que se puedan medir en la práctica médica sin necesitar acceso al tejido auricular.

La identificación y la validación de estos marcadores podría formar la base para nuevos enfoques personalizados de la prevención y el tratamiento de la FA en el futuro. Un conjunto tal de marcadores respaldaría asimismo el concepto de que pueden coexistir varios mecanismos que promuevan de manera sinérgica la FA en cada paciente.


Una nueva clasificación de la FA: llamado a la acción

La clasificación de la FA según sus mecanismos causales favorecería un enfoque terapéutico personalizado sobre la base de los procesos más activos en cada paciente, además de la estratificación más exacta de la enfermedad, así como la mejor prevención de la FA y la detección de la FA silente. Al identificar los principales modificadores de la salud causantes de la FA en cada paciente, se podrían elegir tratamientos más eficaces que los actuales en una etapa más temprana, para la prevención primaria o para la prevención de la recidiva de la FA. Estos conceptos personalizados contribuirán a la reducción del riesgo cardiovascular.

Las intervenciones comprenderán el tratamiento dirigido contra los modificadores de la salud reversibles, como el tratamiento antifibrótico en pacientes proclives a la fibrosis auricular, el descenso de peso en pacientes con infiltración auricular de adipocitos o la elección de antiarrítmicos sobre la base de la función eléctrica auricular determinada por la edad o la predisposición genética.

La cooperación entre científicos, investigadores, especialistas en estadística y aquéllos con accesos a biobancos es urgente, a fin de caracterizar los principales determinantes de la salud en la FA. La mayoría de las piezas de este rompecabezas probablemente están disponibles, pero necesitamos juntarlas empleando los biobancos, las grandes bases de datos, así como la experiencia y los conocimientos interdisciplinarios, integrados, de los especialistas en FA. Posteriormente son necesarios rigor científico y validación sólida de los marcadores clínicos para los diferentes tipos de FA a fin de que la nueva clasificación sea útil.

El contexto en el que se brinda atención médica también es importante. Servicios específicos para la FA, por ejemplo consultorios especializados y servicios integrados, serán importantes para la validación y la evaluación clínica de los principales modificadores de la salud en la FA. Esos servicios especializados serán asimismo puntos básicos para el empleo más amplio de la nueva clasificación de los pacientes con FA.


Conclusiones

El enfoque actual de los pacientes con FA aún debe tener en cuenta e incorporar los conocimientos sobre los diversos modificadores de la salud que pueden causar FA, como la fibrosis auricular y el envejecimiento, la alteración de la homeostasis del calcio, la disfunción de los canales iónicos y la susceptibilidad genética, el desequilibrio neurovegetativo, el estrés oxidativo, la infiltración de adipocitos y la enfermedad renal crónica.

Con una clasificación de la FA que refleje estos modificadores de la salud, que pueden estar solos o asociados, se debería poder superar la desconexión actual entre nuestros conocimientos sobre los principales modificadores de la salud que causan FA y el tratamiento de ésta, brindando así estrategias para personalizar la prevención y el tratamiento de la FA.

Además, el conocimiento más profundo de la enfermedad de cada paciente permitiría una mejor decisión conjunta de pacientes y médicos sobre las estrategias terapéuticas a emplear. Es necesario el esfuerzo coordinado de investigadores de múltiples disciplinas para lograr esta nueva clasificación de los pacientes con FA basada sobre sus mecanismos causales.

*Traducción y resumen objetivo Dr. Ricardo Ferreira

 

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