Su rol en la génesis de la enfermedad cardiovascular | 25 ENE 16

Hiperinsulinemia (y resistencia a la insulina)

Las causas físicas, biológicas y epidemiológicas que vinculan la hiperinsulinemia con la enfermedad metabólica y vascular. Fisiopatología y diagnóstico de la hiperinsulinemia.
Autor/a: Catherine A.P Crofts1, Caryn Zinn1, Mark C Wheldon, Grant M Schofield Fuente: Diabesity 2015; 1(4): 34-43.  A unifying theory of hyperinsulinemia
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Introducción

La alteración de la homeostasis de la insulina abarca tanto a la hiperinsulinemia como a la hipoinsulinemia. Aunque esta última está bien reconocida como diabetes tipo 1, hay poca literatura sobre la primera, a pesar de ser la que primero recibió una hipótesis a principios de la década de 1920. Actualmente, una aproximación cercana a la investigación que se llevó a cabo sobre la hiperinsulinemia es la resistencia a la insulina. Está bien establecido que la resistencia a la insulina subyace en muchas condiciones de salud crónicas importantes como:

  • diabetes tipo 2
  • síndrome metabólico
  • enfermedades cardiovasculares
  • algunos tipos de cáncer
  • enfermedad de Alzheimer.

Esta resistencia a la insulina se acompaña invariablemente de una mayor demanda de insulina para que el cuerpo pueda mantener la euglucemia. En este trabajo los autores sostienen que la hiperinsulinemia junto con la resistencia a la insulina debe ser considerada como un riesgo de salud independiente importante. Se excluyó a la hiperinsulinemia aislada, como la causada por un insulinoma.

"la hiperinsulinemia precede a la hiperglucemia hasta en 24 años"

Es bien sabido que la detección precoz de cualquier estado de la enfermedad permite obtener los mejores resultados posibles. Se acuerda que la hiperinsulinemia precede a la hiperglucemia hasta en 24 años. Hay un argumento fuerte a favor de que la hiperglucemia indica el agotamiento de las células β del páncreas; esencialmente en la etapa final del órgano.

Los autores sostienen que la falta de reconocimiento de la hiperinsulinemia es un problema clínico importante porque no hay valores de referencia estándar para su diagnóstico. Se diagnostica con mayor precisión midiendo la glucemia y haciendo la prueba dinámica a la insulina; tiene pocas opciones de tratamiento (farmacológico).

La primera vez que se teorizó sobre la hiperinsulinemia fue en 19241, pero no fue hasta la década de 1960 que las mediciones directas de la insulina fueron posibles. Desde entonces ha habido una gran cantidad de investigación en el campo de la resistencia a la insulina, pero poca sobre la hiperinsulinemia. Por lo tanto, se destacan los estados de enfermedad que se asocian directamente y/o indirectamente con la hiperinsulinemia. En este trabajo también se discute la disponibilidad y las limitaciones de los métodos de  diagnóstico actuales para la hiperinsulinemia y por qué se necesitan más investigaciones.

Definición de hiperinsulinemia

No existe una definición precisa de la hiperinsulinemia. A menudo se describe como "más insulina de lo normal para lograr la euglucemia”; esencialmente es la misma que la de la resistencia a la insulina. Cuando se dispone de un rango de referencia, normalmente se basa en los niveles en ayunas: 5-13 µU/ml, ≤ 30 µU/ml y 18 a 173 pmol/l (3-28 µU/ ml).

Sin embargo, hay muy pocos estudios en los que un "nivel normal de insulina” se define como muchos estudios definen a la hiperinsulinemia, basada en cuartiles. Algunos estudios han sido más específicos. Se han propuesto 2 valores: insulinemia en ayunas ≥12,2 2 µU/ml en presencia de euglucemia y, un rango de 8-11 µU/ml  "entre las comidas," y hasta 60 µU/ml "posprandial”. También hay cuestiones de la práctica metodológica en cuanto a la determinación de la resistencia a la insulina según las condiciones de la OMS.

Etiología

Hasta el momento, la etiología de la hiperinsulinemia no ha quedado establecida por completo. Aunque existen varias teorías, es probable que las investigaciones muestren una patología multimodal. Lo que se puede deducir de los principios fisiológicos es:

1) las células sanas son sometidas a la hiperglucemia aguda

2) aunque muchas células pueden absorber la glucosa sin necesidad de utilizar la insulina (transporte GLUT1), la hiperglucemia provoca la liberación de insulina de las células pancreáticas para facilitar esa absorción, especialmente en las células musculares y adiposas (transporte GLUT 4)

3) la insulina se une a los receptores celulares de insulina y facilita la translocación de GLUT4 a la superficie celular. Durante este proceso, la insulina y su receptor son absorbidos por la célula para ser reemplazados por el conjunto de receptores de insulina internos.

4) esta resistencia aguda a la insulina no tiene ninguna consecuencia, siempre y cuando la célula tenga GLUT4 viable en la superficie celular. Sin embargo, GLUT4 tiene una vida media relativamente corta.

5) si la hiperglucemia persiste, el páncreas mantiene la secreción de insulina. Esto puede agotar los receptores de insulina más rápido de lo que pueden ser reemplazados.

6) durante este período, en el cual los receptores celulares de insulina son reemplazados, la hiperglucemia moderada (como la que se halla inmediatamente después de una comida normal) puede necesitar niveles de insulina ligeramente superiores a los normales para retornar la glucemia a su valor normal. Esta hiperinsulinemia moderada puede retrasar el restablecimiento de la función normal del receptor de insulina (resistencia a la insulina aguda).

7) este estado de resistencia a la insulina debido a la regulación a la baja de los receptores de insulina es reversible si la persona no se somete a nuevos episodios de hiperglucemia. No importa si esto es a través de las elevaciones marcadas pero agudas de la glucemia o a las elevaciones moderadamente elevadas durante lapso prolongado. La alteración prolongada de la señalización de la insulina impide la translocación de GLUT4 a la superficie celular alterando la absorción de la glucosa y prolongando la hiperglucemia, dando lugar a un ciclo de retroalimentación positivo. Esto tanto agrava como prolonga la resistencia a la insulina, lo que podría convertir al mencionado estado transitorio en estado persistente o crónico.

La complejidad de la regulación del receptor de insulina combinado con la disponibilidad de los transportadores de glucosa (GLUT) y los factores que influyen en la secreción de insulina significa que es imposible generalizar si la resistencia a la insulina precede o sigue a la hiperinsulinemia. Es más admisible que diferentes personas tengan diferentes factores desencadenantes en el ciclo. Estos desencadenantes pueden ser factores genéticos, exceso de carbohidratos, corticosteroides (endógenos o exógenos), ácidos grasos libres, leptina o ciertos medicamentos.

Fructosa: La fructosa se metaboliza en el hígado en ATP y/o triglicéridos, en un proceso competitivo, preferentemente con la glucosa. Si se consume fructosa en exceso, la glucosa no se metaboliza causando hiperglucemia y la posterior hiperinsulinemia. La fructosa excesiva también resulta en hiperuricemia que se asocia con la reducción del óxido nítrico endotelial, provocando vasoconstricción, disfunción endotelial y resistencia a la insulina.

Hiperglucemia: la hiperglucemia por sí sola también puede agravar aún más la resistencia a la insulina. Junto con la ingesta excesiva de hidratos de carbono, intervienen otros mecanismos de resistencia a la insulina hepática. El aumento de la insulina plasmática disminuye la gluconeogénesis hepática, pero este proceso puede verse afectado por la resistencia a la insulina hepática que conduce a la hiperglucemia periférica y a más secreción de insulina.

Corticosteroides: se sabe que los corticosteroides, especialmente el cortisol endógeno, causan una regulación a la baja de los receptores de GLUT4, evitando así la absorción de glucosa y provocando hiperinsulinemia en presencia de hiperglucemia. Los cursos prolongados de corticosteroides exógenos, como la prednisona, provocan la diabetes tipo 2 'inducida por fármacos, que puede resolverse al suspender el medicamento. No todos los pacientes tratados con corticosteroides a largo plazo desarrollan diabetes inducida por el fármaco. Por lo tanto, es posible que el grado de resistencia inicial a la insulina influya en el desarrollo y la progresión de la enfermedad. Dado que el estrés aumenta el nivel de cortisol, también es posible que el estrés prolongado sea otra causa de hiperinsulinemia.

Leptina: El control del apetito está mediado por el hipotálamo en respuesta al equilibrio entre la leptina y la expresión del neuropéptido Y que controla la insulina. Se cree que este equilibrio es importante para el manejo de la ingesta calórica durante lapsos más prolongados, cuando las comidas pueden variar en cantidad, frecuencia y composición. La secreción de leptina cambia lentamente, ya sea por la influencia de la masa total de grasa corporal o la ingesta calórica total, mientras que la secreción de insulina es muy sensible al consumo de alimentos y cambia rápidamente con cada comida. La leptina también está muy influenciada por la insulina, ya que se libera de las reservas de grasa, a través de mecanismos que parecen depender del flujo de glucosa: La evidencia experimental muestra que la reducción de la secreción de insulina reduce la resistencia a la leptina, lo que sugiere una relación entre la hiperinsulinemia y la hiperleptinemia. Aún no está claro si la hiperleptinemia causa hiperinsulinemia, aparte de su asociación con la obesidad y el aumento en los ácidos grasos libres.

Inducida por medicamentos: Hay una serie de medicamentos que son conocidos o sospechosos de causar hiperinsulinemia y/o que contribuyen a la resistencia a la insulina. Se han examinado los mecanismos de acción de los corticosteroides exógenos (prednisona), la insulina exógena y los secretagogos de insulina (sulfonilureas), así como los antipsicóticos (por ej., la clozapina) y las estatinas. Actualmente, se desconocen los mecanismos por los que estos medicamentos causan hiperinsulinemia.

Debido a la naturaleza de la regulación del receptor de insulina, también es plausible que se pueda restaurar la sensibilidad celular a la insulina. Esto requeriría la ausencia tanto de hiperinsulinemia como de hiperglucemia.

Los estudios de casos indican que una dieta restringida en carbohidratos puede facilitar este efecto. En general, se debe reconocer que la hiperinsulinemia es independiente de la resistencia a la insulina: la hiperinsulinemia es la secreción excesiva de insulina, mientras que la resistencia a la insulina es la absorción alterada de la glucosa.

Esta revisión investiga la evidencia de causas físicas y biológicas y la evidencia epidemiológica que relaciona la hiperinsulinemia con las enfermedades metabólicas. Aunque hay investigaciones de buena calidad que relacionan las causas físicas y biológicas de la hiperinsulinemia con las patologías posteriores, la evidencia epidemiológica es escasa y de baja calidad. Dada la naturaleza entrelazada entre la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia, se puede suponer que la mayoría de las personas con resistencia a la insulina también tienen hiperinsulinemia. Por lo tanto, al no haber datos epidemiológicos disponibles, esta revisión utilizó la investigación epidemiológica de la resistencia a la insulina como una aproximación para la hiperinsulinemia.

Efectos directos de la hiperinsulinemia

La hiperinsulinemia puede estar relacionada epidemiolólgicamente y por sus causas físicas y biológicas con el síndrome metabólico, la diabetes gestacional y la diabetes 2 y, por lo tanto, con las enfermedades cardiovasculares y otras enfermedades con mayor prevalencia en los pacientes con síndrome metabólico. Este también es un factor de riesgo independiente de una serie de condiciones como la obesidad inducida por la dieta, la artrosis, ciertos tipos de cáncer, especialmente de mama y de colon y recto y, la enfermedad de Alzheimer y otras demencias.

Otras condiciones que pueden estar asociadas a la hiperinsulinemia son la gota, el tinnitus, la esquizofrenia, y el autismo. Se necesita más investigación para confirmar estas asociaciones.

Mecanismos fisiopatológicos

La hiperinsulinemia afecta al cuerpo a través de 5 mecanismos principales:

  1. aumento de las especies oxidativas reactivas y productos finales de la glicación avanzada
  2. aumento del factor de crecimiento símil insulina 1 (IGF-1)
  3. hiperglucemia
  4. aumento de la /producción de ácidos grasos y triglicéridos
  5. afectación de diferentes hormonas y citocinas.

Especies oxidativas reactivas

Especies reactivas de oxígeno es un término colectivo que incluye tanto a los radicales oxígeno como a los agentes oxidantes no radicales como el peróxido de hidrógeno. Las especies oxidativas reactivas también se producen y participan en muchos procesos metabólicos, como las reacciones enzimáticas, la expresión génica y la señal de transducción. Generalmente, las acciones de los agentes reductores intracelulares como los antioxidantes previenen el daño mediado por las especies oxidativas reactivas. Sin embargo, una serie de factores puede contribuir a la producción excesiva de especies oxidativas reactivas incluyendo el consumo excesivo de calorías y la presencia de diversos mediadores proinflamatorios, como el factor de necrosis tumoral α.

Una vez producidas, las especies oxidativas reactivas pueden interactuar con numerosos componentes celulares como el ADN, los lípidos y los aminoácidos. Es probable que el daño al ADN sea el mecanismo subyacente para que las especies oxidativas reactivas se asocien con el cáncer y el envejecimiento precoz.

Los ácidos grasos poliinsaturados se consideran muy susceptibles al daño de las especies oxidativas reactivas, lo que provoca la peroxidación lipídica, que puede afectar la fluidez y la integridad de la membrana celular, siendo el mecanismo potencial del daño endotelial. Los aminoácidos como la cisteína y la metionina son muy susceptibles al daño de las especies oxidativas reactivas. Los cambios en estos aminoácidos intervienen en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

La hiperinsulinemia se asocia con un aumento de las especies oxidativas reactivas, aunque el mecanismo exacto todavía está en discusión. La hiperinsulinemia está vinculada a la hiperglucemia y a los ácidos grasos libres. Cualquier sustrato puede causar un aumento de la producción de especies oxidativas reactivas. También se ha demostrado que la insulina tiene algunos efectos inhibidores sobre la producción de especies oxidativas reactivas, que pueden ser independientes de sus efectos sobre la glucosa en sangre. Sin embargo, también se cree que la reducción de la absorción de nutrientes estimulada por la insulina en la célula disminuiría la producción de especies oxidativas reactivas. Se requiere más investigación para entender mejor estos mecanismos.

 

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