Evolución a los 2 años | 04 ENE 16

Glucemia neonatal y neurodesarrollo

Relación entre la hipoglucemia neonatal y el desarrollo neuropsicológico a largo plazo.
Autor/a: McKinlay CJ1, Alsweiler JM, Ansell JM, Anstice NS, Chase JG, Gamble GD, Harris DL, Jacobs RJ, Jiang Y, N Engl J Med 2015; 373:1507-18.
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La hipoglucemia neonatal es un factor de riesgo común y fácilmente tratable para el deterioro neurológico en los niños. Aunque las asociaciones entre la hipoglucemia neonatal sintomática prolongada y la lesión cerebral están bien establecidas, el efecto de la hipoglucemia leve en el desarrollo neurológico es incierto. En consecuencia, un gran número de recién nacidos son evaluados y tratados debido a concentraciones bajas de glucosa en sangre, lo que involucra pruebas de sangre por punción del talón, costos sustanciales, y posibilidad de daño iatrogénico.

Bajo las guías actuales, hasta el 30% de los recién nacidos se consideran en riesgo de hipoglucemia, un 15% recibe diagnóstico de hipoglucemia, y aproximadamente el 10% requiere la admisión a una unidad de cuidados intensivos neonatales, con un costo estimado de $ 2.1 mil millones al año solo en los Estados Unidos. La alimentación con fórmula y la posible separación de la madre y el bebé reducen las tasas de lactancia, con efectos adversos potenciales en la salud y el desarrollo infantil. Además, el estrés inducido por dolor en los neonatos, como ocurre con las punciones de talón repetidas, puede perjudicar el desarrollo del cerebro en sí. Por lo tanto, para determinar los umbrales glucémicos adecuados para el tratamiento, se han solicitado repetidamente estudios sobre el efecto de la hipoglucemia neonatal en el desarrollo a largo plazo. 

Los autores presentan los resultados del estudio “Niños con Hipoglucemia y su Desarrollo Posterior” (Children with Hypoglycaemia and Their Later Development, CHYLD), un gran estudio de cohorte prospectivo de recién nacidos a término y prematuros tardíos con riesgo para  hipoglucemia. El estudio investigó la relación entre la duración, la frecuencia y la gravedad de las concentraciones bajas de glucosa en el período neonatal y el desarrollo neuropsicológico a los 2 años.

Métodos

Diseño del estudio y participantes

Los lactantes elegibles fueron aquellos con riesgo de hipoglucemia neonatal principalmente en base a los antecedentes de diabetes materna, parto prematuro (edad gestacional < 37 semanas), o un peso al nacer bajo (< percentilo 10 o < 2.500 g) o alto (> percentilo 90 o > 4.500 g). Los lactantes fueron enrolados antes o poco después del nacimiento en uno de dos estudios paralelos: el Estudio “Bebés e Influencia del Azúcar en Sangre en el EEG (Babies and Blood Sugar’s Influence on EEG Study, BABIES) (102 lactantes) o el Estudio Sugar Babies (514 niños), llevados a cabo entre 2006 y 2010 en el Hospital de Waikato en Hamilton, Nueva Zelanda, un hospital público regional con unos 5500 nacimientos anuales. Los lactantes con malformaciones congénitas graves o condiciones terminales fueron excluidos.

Las características de la cohorte, el manejo de la glucemia, y los resultados neonatales fueron reportados previamente. Los lactantes fueron sometidos a mediciones regulares de las concentraciones de glucosa en sangre por medio del método de la glucosa oxidasa (ABL800 FLEX, Radiometer) durante 24 a 48 horas o hasta que no hubiera preocupaciones clínicas en curso. El monitoreo enmascarado continuo de la glucosa intersticial (CGMS Gold, Medtronic MiniMed) se realizó según lo descripto anteriormente.

La hipoglucemia, definida como una concentración de glucosa en sangre de menos de 47 mg por decilitro (2,6 mmol por litro), se trató con cualquier combinación de alimentación adicional, gel bucal de dextrosa, y dextrosa intravenosa para mantener una concentración de glucosa en sangre de al menos 47 mg por decilitro. Aproximadamente un tercio de los niños (237) fueron incluidos en un estudio aleatorizado, controlado con placebo de gel bucal de dextrosa. 

Ambos estudios neonatales y el estudio de seguimiento fueron aprobados por el comité de ética regional. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los padres o tutores de cada niño al inicio del estudio y en el seguimiento.

Evaluación a los 2 años

A los 2 años de edad corregida, los niños nacidos a una edad gestacional de por lo menos 35 semanas fueron sometidos a exploración neurológica, pruebas de función ejecutiva, evaluación con las Escalas Bayley de Desarrollo Infantil III (EBDI-III, una escala normatizada de referencia en la que los puntajes compuestos son evaluados según una escala media [± DE] de 100 ± 15, con menores puntuaciones indicando mayor deterioro), examen visual (para más detalles, ver el anexo complementario, disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org), y pruebas de percepción del movimiento global (evaluación de la función de la vía dorsal-visual, medida en base a las respuestas del reflejo optocinético a cinematogramas de puntos aleatorios de variada coherencia).

Los cuidadores completaron cuestionarios sobre el ambiente hogareño, la salud del niño, y - con el uso del Inventario de Clasificación del Comportamiento de la Función Ejecutiva, Versión Preescolar (ICCFE-P) – la función ejecutiva del niño. Todos los niños fueron sometidos a un cribado audiológico neonatal, con seguimiento audiológico específico según necesidad.

Las pruebas de función ejecutiva abarcaron cuatro puntos que evaluaron el control inhibitorio (demora en la alimentación y efecto stroop), capacidad de categorización inversa (patos y cubos), y flexibilidad atencional (búsqueda múltiple, tareas en múltiples sitios). Las puntuaciones (variando de 0 a 6 puntos por tarea, con mayores puntajes indicando una mejor función) se sumaron para obtener una puntuación de la función ejecutiva de hasta 24 puntos.

Los resultados primarios pre-especificados fueron el deterioro neurosensorial y la dificultad de procesamiento. El deterioro neurosensorial se definió como cualquiera de los siguientes hallazgos: retraso en el desarrollo (puntuación general cognitiva o del lenguaje de la EBDI-III < 85), alteraciones motoras (puntuación motora general de la EBDI-III < 85), parálisis cerebral, deficiencia auditiva (con requerimiento de audífonos), o ceguera (≥1.4 logMAR [log10 del ángulo mínimo de resolución] en ambos ojos).

La dificultad de procesamiento se definió ya sea como un umbral de coherencia de movimiento o una puntuación de la función ejecutiva mayor a 1,5 DE de la media, indicando el rendimiento en el peor 7% de la cohorte. Los resultados secundarios incluyeron los componentes individuales de los resultados primarios, las puntuaciones de la EBDI-III para la función social y emocional y la conducta adaptativa, las puntuaciones de las alteraciones visuales y los errores de refracción, las puntuaciones T en el ICCFE-P y las convulsiones.

Análisis estadístico

El análisis se realizó con el software SAS, versión 9.4 (SAS Institute). Los análisis primarios compararon resultados primarios y secundarios entre los niños con y sin episodios hipoglucémicos en la primera semana después del nacimiento (cualquier episodio, ≥ 3 episodios, episodios en ≥ 3 días, y cualquier episodio severo), con el uso de modelos lineales generalizados ajustados para posibles factores de confusión pre-especificados (decil socioeconómico, sexo, y factor de riesgo principal para la hipoglucemia neonatal). Un episodio de hipoglucemia se definió como una concentración de glucosa en sangre de menos de 47 mg por decilitro en una medición individual o mediciones consecutivas, con un episodio grave definido como la concentración de glucosa en sangre de menos de 36 mg por decilitro (2,0 mmol por litro).

Los episodios intersticiales se definieron como períodos de concentraciones de glucosa intersticial por debajo de esos umbrales durante al menos 10 minutos. Los resultados se presentaron como razones de riesgo y diferencias medias con intervalos de confianza del 95%. Se consideró un nivel alfa de dos colas inferior a 0,05 para indicar significancia estadística, sin ajuste para comparaciones múltiples.

El tamaño de la muestra estuvo limitado por el tamaño de las cohortes de inicio, pero se estimó que este estudio tendría una potencia del 80% para detectar diferencias entre grupos en las puntuaciones EBDI-III de 5 puntos o más.

Los análisis secundarios relacionaron las medidas continuas de la exposición a la hipoglucemia con los resultados primarios utilizando las curvas de Características Operativas del Receptor (conocidas como curvas ROC). Para explorar el valor predictivo de los diferentes umbrales glucémicos para los resultados adversos del desarrollo neurológico, se utilizó el incremento intersticial negativo, calculado como el área por encima de la curva de concentración de glucosa intersticial y por debajo de un límite determinado. Modelos mixtos de medidas repetidas exploraron la tendencia en el tiempo. Se utilizó regresión logística para estimar la probabilidad de los resultados primarios de acuerdo con el cuantil de las variables glucémicas continuas.

Resultados

Cohorte de estudio
La cohorte comprendió 614 niños (2 lactantes participaron en ambos estudios neonatales). Debido a que el seguimiento se inició después de que algunos niños cumplieran los 2 años de edad y de que los nacidos antes de las 35 semanas de gestación fueran excluidos, 528 niños fueron elegibles, de los cuales 404 (77% de los mismos) fueron evaluados a una edad media corregida (± DE) de 24,3 ± 1,9 meses. Los niños elegibles que no participaron en el estudio tuvieron más probabilidades de ser maoríes o de otro origen étnico no europeo, y sus madres tenían un índice de masa corporal ligeramente inferior, pero con características similares en lo que respecta a otras variables iniciales.

Hipoglucemia neonatal
Aunque la hipoglucemia neonatal fue común (observada en 216 niños [53%]), la medición regular de las concentraciones de glucosa en sangre y el tratamiento temprano mostró que la hipoglucemia recurrente fue poco frecuente. Sin embargo, el monitoreo continuo de la glucosa intersticial mostró que casi una cuarta parte de los lactantes tenía bajas concentraciones de glucosa que no fueron detectadas por el monitoreo intermitente de la glucemia. Incluso con tratamiento, muchos niños tuvieron períodos prolongados de bajas concentraciones de glucosa intersticial. Así, el 25% de los tratados por hipoglucemia neonatal tuvieron al menos 5 horas de bajas concentraciones de glucosa intersticial durante la primera semana.

Trastornos del neurodesarrollo a los 2 años
El riesgo de deterioro neurosensorial o dificultad de procesamiento no fue mayor entre los niños con hipoglucemia neonatal (cuando se trató de mantener una concentración de glucosa en sangre de al menos 47 mg por decilitro) que entre aquellos sin hipoglucemia neonatal (razón de riesgo para deterioro neurosensorial, 0,95; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0,75 a 1,20; P = 0,67; 404 niños incluidos en el análisis; y razón de riesgo para dificultad del procesamiento, 0,92; IC 95%, 0,56 a 1.51; P = 0,74; 369 niños incluidos en el análisis), incluso entre los niños con múltiples episodios de hipoglucemia, episodios en varios días, o episodios graves.

Los niños con hipoglucemia neonatal tuvieron puntajes EBDI-III un poco mejores para la adaptación social y emocional que los niños sin hipoglucemia neonatal (diferencia media en las puntuaciones, 3,5 puntos; IC 95%, 0,4 a 6,5; P = 0,02), pero otros resultados secundarios fueron similares en los dos grupos de estudio. Además, los niños con bajas concentraciones de glucosa no reconocidas y por lo tanto no tratadas (detectados sólo por el monitoreo continuo de la glucosa intersticial) tampoco tuvieron un riesgo aumentado de alteración del neurodesarrollo en comparación con aquellos sin evidencia de bajas concentraciones de glucosa en sangre (deterioro neurosensorial en 14 de 33 niños vs. 45 de 108; razón de riesgo, 1,01; IC 95%, 0,66 a 1,54; P = 0,98; y dificultad de procesamiento en 5 de 29 niños vs. 17 vs. de 99; razón de riesgo, 0,92; IC 95%, 0,38 a 2,23; P = 0,86). 

Como predictores continuos, la menor concentración de glucosa en sangre, el número de episodios hipoglucémicos (incluyendo episodios graves), y el número de eventos hipoglucémicos combinados (episodios intersticiales y en sangre) en la primera semana no discriminaron entre niños con y sin trastornos del neurodesarrollo posteriores. Del mismo modo, con umbrales por debajo de 47 mg por decilitro, el incremento intersticial negativo no fue predictivo del compromiso neurosensorial.

Hubo alguna evidencia de una asociación discriminativa en los umbrales por encima de 54 mg por decilitro (3,0 mmol por litro), pero en la dirección inversa, sugiriendo que el deterioro neurosensorial se asoció con mayores concentraciones de glucosa neonatal, incluso cuando la hiperglucemia clínica fue poco frecuente (3 lactantes tuvieron una concentración de glucosa en sangre > 144 mg por decilitro [8,0 mmol por litro]).

Además, los niños con deficiencia neurosensorial a los 2 años tuvieron concentraciones de glucosa intersticiales ligeramente más altas a lo largo de las primeras 48 horas que aquellos con función neurosensorial normal (diferencia media, 2,9 mg por decilitro [0,2 mmol por litro]; IC 95%, 0,5 a 5,2 mg por decilitro [0,0 a 0.3 mmol por litro]; P = 0,02; 302 niños incluidos en el análisis).

Dado el potencial para una relación en forma de U entre las concentraciones de glucosa neonatal y los trastornos del neurodesarrollo, los autores calcularon el tiempo fuera de una banda central, definida como la proporción de las mediciones de glucosa intersticial o en sangre de menos de 54 mg por decilitro o mayores a 72 mg por decilitro (4,0 mmol por litro) durante las primeras 48 horas - los umbrales que aproximaron los cuartiles inferior y superior para todas las concentraciones de glucosa en sangre durante este período.

 

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