Enfoque sobre la práctica clínica | 12 OCT 15

Trombocitemia esencial y policitemia vera

La trombocitemia esencial y la policitemia vera son neoplasias mieloproliferativas. Ambas enfermedades pueden tener complicaciones trombohemorrágicas y transformación de la enfermedad en mielofibrosis o en leucemia mieloide aguda.
Autor/a: Tefferi A, Barbui T Fuente: Mayo Clin Proc. 2015; 90(9):1283-1293 Essential Thrombocythemia and Polycythemia Vera: Focus on Clinical Practice
INDICE:  1.  | 2. Referencias

 


Resumen

Las características morfológicas de la médula ósea son el pilar del diagnóstico en la trombocitemia esencial (TE) y la policitemia vera (PV). Las mutaciones descubiertas recientemente en JAK2, CALR y LMP son útiles para el diagnóstico. Estos pacientes tienen una mutación en JAK2 y su ausencia hace que el diagnóstico sea poco probable. La mayoría de los pacientes sin mutación en JAK2 expresan mutaciones en CALR o LMP.

Se considera que los pacientes <60 años sin antecedentes de trombosis son de bajo riesgo. El tratamiento en la PV de bajo riesgo es la flebotomía para lograr un hematocrito de 45% y la aspirina en dosis bajas. El tratamiento en la TE es la observación si no hay factores de riesgo para trombosis arterial o la aspirina en dosis bajas, una o dos veces por día, según los factores de riesgo. El tratamiento citorreductor se indica en pacientes de alto riesgo (>60 años o antecedentes de trombosis) en forma de hidroxiurea como primera línea e interferón alfa o busulfán como segunda línea.


Abreviaturas
LMA Leucemia mieloide aguda
LMP Leucemia mieloproliferativa
MFP Mielofibrosis primaria
MO Médula ósea
NMP Neoplasias mieloproliferativas
PV Policitemia vera
SMD Síndrome mielodisplásico
TE Trombocitemia esencial
TR Trombocitosis reactiva


 

Introducción

La trombocitemia esencial (TE) y la policitemia vera (PV) son neoplasias mieloproliferativas (NMP) caracterizadas por trombocitosis y eritrocitosis clonales, respectivamente. La mediana de edad al diagnóstico es de 71 años para ambas. La preponderancia es femenina para la TE y masculina para la PV.

Los pacientes con TE o PV también pueden tener leucocitosis, esplenomegalia y síntomas microvasculares, entre ellos cefaleas, trastornos visuales (ej, visión borrosa), mareos, palpitaciones, dolor torácico atípico, parestesias, eritromelalgia (eritema, calor y dolor en las extremidades distales), prurito (en general después de bañarse) y otros síntomas constitucionales, como cansancio.

La evolución clínica de ambas enfermedades se puede interrumpir por complicaciones trombohemorrágicas y transformación de la enfermedad en mielofibrosis (MF) o leucemia mieloide aguda (LMA). La expectativa de vida en pacientes con TE es inferior a la de controles emparejados para edad y sexo, con una mediana de supervivencia estimada en 20 años para la TE y 14 años para la PV; en pacientes más jóvenes, las medianas de supervivencia fueron 33 y 24 años. Las tasas de transformación leucémica o fibrótica a 20 años se estiman en el 10% - 20% para la PV y el 5% - 10% para la TE.

Los pacientes con PV o TE se caracterizan por la presencia de mutaciones somáticas específicas para NMP, como Janus cinasa 2 (JAK2), la calreticulina (CALR), y el oncogen del virus de la leucemia mieloproliferativa (LMP). Se cree que estas tres mutaciones son patogenéticamente esenciales y a menudo se producen de manera mutuamente exclusiva. La PV casi siempre se asocia con una mutación de JAK2. (98% JAK2 V617F).

En la TE, las frecuencias de mutaciones en JAK2V617F y CALR  son de aproximadamente el 60% y el 22%, respectivamente. Se están estudiando la incidencia y la importancia de otras mutaciones no específicas que podrían coexistir con las ya mencionadas específicas para NMP.

Asimismo, se hallaron mutaciones en JAK2 en otras neoplasias mieloides malignas, aunque con mucha menor frecuencia; siendo una excepción la enfermedad de superposición SMD/NMP, llamada anemia refractaria con sideroblastos en anillo asociados con importante trombocitosis (RARS-T), en la que la frecuencia de mutaciones es de hasta el 50%.En general, los pacientes con mutaciones en JAK2 con TE son de más edad que los que tienen mutaciones en CALR y tienen valores más altos de hemoglobina y leucocitos y valores menores de plaquetas, así como mayor riesgo de trombosis.

Diagnóstico

Además de la TE y la PV, la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) incluye otra seis entidades dentro de las NPM y emplea las características morfológicas de la médula ósea (MO) (ahora reemplazadas por los estudios genéticos) para distinguir las NMP del SMD y las enfermedades de superposición SMD/NMP.

Un proceso similar de diagnóstico morfológico complementado por el análisis de la mutación se aplicó para formular los criterios diagnósticos basados sobre la OMS para la TE y la PV, que están siendo revisados según una propuesta reciente. Sin embargo, en la práctica clínica habitual es deseable un enfoque más práctico, que se verá a continuación.

Policitemia Vera La policitemia vera se sospecha cuando se comprueba el aumento de los valores del hematocrito o la hemoglobina. Este aumento puede ser real (asociado con aumento de la masa de eritrocitos) o aparente (no asociado con aumento de la masa de eritrocitos). Otros motivos para sospechar  PV son el prurito causado por el agua y la trombosis de una gran vena abdominal (por ejemplo, la vena hepática o la vena porta). Además de la PV, el diagnóstico diferencial del aumento de la hemoglobina/hematocrito incluye la eritrocitosis congénita y adquirida.

El primer paso en la evaluación de estos pacientes es la pesquisa de mutación de JAK2V617F; este primer paso diagnóstico identifica alrededor del 95% de los pacientes con PV. También se recomienda medir la eritropoyetina (Epo) porque los valores subnormales confirman el diagnóstico si está presente la mutación en JAK2V617F, pero también sugieren PV con JAK2V617F no mutado en ausencia de la mutación.

Este último caso justifica la pesquisa de otras mutaciones en JAK2 cuya presencia avala el diagnóstico de PV y en su ausencia es necesario el examen de MO para descartar una PV sin mutación de JAK2, que podría ser el caso en el 1% de los pacientes.

El examen de la médula ósea es especialmente útil para distinguir la TE con mutación en JAK2 de la PV “enmascarada”. En este caso el paciente tendrá características morfológicas medulares coincidentes con PV (es decir hiperplasia de las tres líneas celulares con desviación a la izquierda e hiperplasia megacariocítica y pleomórfica con características atípicas), pero no tiene el valor umbral de hemoglobina exigido por los criterios de 2008 de la OMS (>18,5 g/dl en hombres y >16,5 g/dl en mujeres).

Esa situación es uno de los fundamentos de la propuesta de una nueva revisión de los criterios diagnósticos de la OMS para PV, en la que se agregaron las características morfológicas de la MO como un criterio diagnóstico principal y se bajó el umbral de hemoglobina a 16,5 g/dl para os hombres y 16 g/dl para las mujeres.

La ausencia de mutación en JAK2 junto con un nivel plasmático normal o aumentado de Epo hacen que el diagnóstico de PV sea improbable y justifica investigar la eritrocitosis congénita o adquirida. Se recomienda la revisión de los registros anteriores de hemogramas completos para determinar si el aumento de los valores de hemoglobina/hematocrito es nuevo o crónico. Este último sugiere eritrocitosis congénita y el primero trastornos adquiridos que suelen producir hipoxia central o periférica.

El diagnóstico diferencial de eritrocitosis adquirida que no es PV incluye procesos causados por hipoxia y procesos independientes de la hipoxia. Entre los primeros se encuentran el hábitat a grandes alturas, la enfermedad pulmonar hipóxica, los shunts cardiopulmonares de derecha a izquierda, el tabaquismo intenso, la intoxicación por monóxido de carbono, la apnea del sueño y la estenosis de la arteria renal.

Las causas de eritrocitosis adquirida independiente de la hipoxia son algunos fármacos (por ejemplo estimulantes de la eritropoyesis, preparados con testosterona), tumores productores de Epo (carcinoma de células renales, carcinoma hepatocelular, hemangioblastoma cerebeloso, meningioma, feocromocitoma, leiomioma uterino, adenoma paratiroideo), quistes renales y trasplante renal. 


Trombocitemia esencial
La trombocitosis es frecuente y en la mayoría de los casos representa un proceso reactivo.

Las causas de la trombocitosis reactiva (TR) son las infecciones, el daño tisular, las neoplasias malignas, la inflamación crónica, la hemólisis, ciertos fármacos, la anemia ferropénica y la esplenectomía.

La trombocitosis no reactiva adquirida a menudo indica un trastorno mielode maligno, entre ellos la TE. La trombocitosis congénita es muy rara.

Debido a que la TR es la causa más frecuente de trombocitosis hallada en la práctica médica, es importante usar el juicio clínico antes de comenzar con el análisis de mutaciones como primer paso de la evaluación. Los marcadores clonales empleados para una trombocitosis inexplicada y persistente son JAK2V617F (presente en alrededor del 60% de los pacientes con TE, mielofibrosis primaria [MFP] , o RARS-T y el 95% de los pacientes con PV), las mutaciones en CALR (presentes en el 20%-25% de pacientes con TE o MFP), mutaciones en LMP (en el 3%-7% de los pacientes con TE o MFP), BCR-ABL1 (en el 100% de los pacientes con leucemia mieloide crónica) y mutaciones en SF3B1 (en aproximadamente el 80% de los pacientes con RARS-T). Se recomienda comenzar con la pesquisa de JAK2V617F y BCR-ABL1. i los resultados son negativos, seguir con CALR y, si éste es negativo efectuar la pesquisa de LMP.

Se recomienda también el examen de la MO para evaluar la trombocitosis inexplicada, ya que la ausencia de mutaciones no descarta la posibilidad de TE (el 15% de los pacientes pueden ser de tipo salvaje para JAK2, CALR, o LMP- llamados casos triple negativos), y la presencia de JAK2, CALR o LMP no puede de por sí distinguir entre TE y MFP.

La médula ósea en pacientes con TE o NMP relacionada, a menudo muestra hipercelularidad y formación de agrupación de megacariocitos, ambos ausentes en la TR. Asimismo, la proliferación megacariocítica en la TE se asocia con características morfológicas grandes y maduras con formación de conglomerados sueltos, mientras que en la MFP se asocia con índice núcleocitoplasmático aberrante y núcleos hipercromáticos y plegados irregularmente, agrupamiento denso, proliferación granulocítica y disminución de la eritropoyesis. Además, la reticulina o la fibrosis del colágeno podrían no ser fácilmente aparentes en la MFP prefibrótica.

Pronóstico

Supervivencia
Un estudio reciente de la Mayo Clinic y de Italia con 1581 pacientes incluyó 826 pacientes de la Mayo Clinic, 292 con TE y 267 con PV. Al 58% de estos dos últimos grupos se les efectuó seguimiento hasta su muerte. La mediana de supervivencia fue significativamente mayor en la TE que en la PV (19,8 años y 13,5 años, respectivamente). La mediana de supervivencia para pacientes menores de 60 años fue de 32,7 años para la TE y 23,8 años para la PV. La expectativa de vida para los pacientes con TE fue inferior a la de la población de los EEUU emparejada para edad y sexo (P<=0,001). La ventaja de supervivencia de la TE sobre la PV no fue afectada por la edad, el sexo o las mutaciones (es decir, JAK2 vs CALR vs LMP mutados vs triple-negativo).

Transformación leucémica, fibrótica y policitémica
En la cohorte de la Mayo Clinic del estudio mencionado, se informó la transformación leucémica en 18 de los 267 pacientes con PV (6,7%) y en 12 de los 292 pacientes con TE (4,1%) y la transformación fibrótica en 34 pacientes con PV (12,7%) y en 29 pacientes con TE (9,9%).

En la cohorte italiana de 594 pacientes (310 con PV y 284 con TE), se informaron 91 transformaciones fibróticas, incluidos 65 en pacientes con PV (21,0%) y 26 en pacientes con TE (9,2%) (P<0,01). La conversión de TE a PV fue infrecuente tanto en la cohorte de la Mayo Clinic (3%) como en la italiana (2,1%).

Factores de riesgo para la supervivencia, la transformación leucémica, y la progresión fibrótica
Los factores de riesgo son similares para la TE y la PV: edad avanzada, leucocitosis y antecedentes de trombosis.

 

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