Asociación con Enalapril | 07 SEP 15

El ácido fólico en la prevención del accidente cerebrovascular

En el estudio realizado en adultos de la China con hipertensión arterial, el tratamiento con ácido fólico más enalapril redujo significativamente el riesgo de un primer accidente cerebrovascular respecto de la monoterapia con enalapril.

Introducción

El accidente cerebrovascular (ACV) es la principal causa de muerte en la China y la segunda causa de mortalidad en el resto del mundo. En este contexto, la prevención primaria es fundamental; se estima que en alrededor del 77% de los pacientes el ACV es un primer evento.

La eficacia del ácido fólico para la prevención primaria del ACV sigue siendo tema de discusión, ya que en la mayoría de los trabajos se evaluó su utilidad para evitar la recurrencia del ACV. Si bien en esos estudios el aporte de ácido fólico no redujo el riesgo de sufrir eventos cardiovasculares, algunos trabajos clínicos y metanálisis sugirieron que su aporte reduciría el riesgo de ACV. Por lo tanto, es posible que la administración de ácido fólico sea más útil para evitar los eventos cerebrovasculares, en comparación con otros eventos cardiovasculares. No obstante, el riesgo de ACV no fue un criterio principal de valoración en ninguna de las investigaciones previas.

Aunque en un metanálisis la ingesta cercana a 0.8 mg de ácido fólico por día redujo el riesgo de ACV, la mayoría de los trabajos se realizaron en regiones en las que el consumo de folatos (por las características de la dieta o la fortificación de los granos) es elevado; en este contexto, los suplementos no ejercerían beneficios adicionales.

La metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) es la principal enzima involucrada en el metabolismo de los folatos; ciertos polimorfismos en el gen de la MTHFR se asocian con menor actividad enzimática y reducción de los niveles séricos de ácido fólico. Por su parte, los resultados de un amplio metanálisis de estudios genéticos y clínicos sugirieron que la influencia de las variantes de este gen sobre el riesgo de ACV podría modificarse según los niveles de folatos.

Sea cual fuere el caso, la eficacia de los suplementos de ácido fólico debe evaluarse separadamente en el ámbito de la prevención primaria y secundaria; los polimorfismos genéticos y los niveles basales de ácido fólico son aspectos de fundamental importancia para tener en cuenta. El China Stroke Primary Prevention Trial (CSPPT) evaluó la utilidad del tratamiento con enalapril y ácido fólico, respecto del tratamiento exclusivo con enalapril, para la reducción del riesgo de un primer ACV en adultos con hipertensión arterial (HTA).

Pacientes y métodos

Se evaluaron hombres y mujeres de 45 a 75 años con HTA (presión arterial sistólica ≥ 140 mm Hg, presión arterial diastólica ≥ 90 mm Hg o en tratamiento antihipertensivo). Se excluyeron los que tenían antecedentes de ACV, infarto agudo de miocardio (IAM), insuficiencia cardíaca, revascularización coronaria o cardiopatías congénitas.

El estudio, de diseño aleatorizado y a doble ciego, se llevó a cabo en 32 comunidades de 2 provincias de la China, entre 2008 y 2013. La intervención se prolongó durante 5 años. En la fase de rastreo se realizó un estudio clínico y genético para conocer los polimorfismos C677T del MTHFR. Sobre la base de los genotipos (CC, CT o TT), se asignó a los participantes al azar para recibir tratamiento con 10 mg diarios de enalapril (ENA) o la misma dosis de enalapril más 0.8 mg diarios de ácido fólico en un único comprimido (E-F). Los participantes fueron controlados cada 3 meses; en forma basal y durante el estudio, se efectuaron determinaciones de los niveles séricos de folato, vitamina B12, homocisteína, lípidos y glucosa.

El criterio principal de valoración fue el primer ACV (isquémico o hemorrágico) mortal o no mortal; se excluyeron las hemorragias subaracnoideas y los ACV asintomáticos. Los eventos fueron verificados por un comité independiente. El parámetro combinado que incluyó la mortalidad cardiovascular, el IAM y el ACV; el primer ACV hemorrágico; el primer ACV isquémico; la incidencia de IAM y la mortalidad por cualquier causa fueron criterios secundarios de valoración. En los análisis se tuvieron en cuenta los niveles basales de folato (en cuartiles) y las posibles interacciones entre el genotipo y el efecto del tratamiento.

Según los resultados de un amplio estudio epidemiológico, la incidencia anual de ACV en sujetos chinos de 45 a 75 años con HTA es cercana al 1%. Sin embargo, suponiendo que los participantes del estudio tendrían un mejor control de la presión arterial, la cifra –en el grupo ENA– se estimó en 0.7%. En un metanálisis previo realizado por los autores, con la evaluación de 8 estudios aleatorizados, el hazard ratio (HR) estimado de ACV, en asociación con el aporte de ácido fólico, fue de 0.82, en tanto que en las regiones en las cuales no se dispone de alimentos fortificados, el HR fue de 0.75.

Los sujetos del CSPPT residían en regiones caracterizadas por la falta de fortificación de ácido fólico en los alimentos, pero a modo conservador se consideró de antemano un HR de 0.8 en el transcurso de 5 años de seguimiento. Por lo tanto, la muestra analizada, de 20 702 individuos, tendría suficiente poder estadístico para comprobar con precisión los efectos del ácido fólico en la prevención primaria del ACV. La incidencia acumulada de eventos se estimó con curvas de Kaplan-Meier, en tanto que los HR se calcularon con modelos proporcionales de Cox.

Resultados

Entre 2008 y 2009 fueron reclutados 20702 pacientes de 60 años en promedio; 10 348 y 10 354 enfermos fueron asignados a los grupos E-F y ENA, respectivamente. La prevalencia de hiperlipidemia fue del 2.7%, en tanto que entre el 3.1% y 3.2% de los enfermos presentaban diabetes. En los 2 grupos, 0.8%, ≤ 1.6% y ≤ 3.1% de los enfermos recibían hipolipemiantes, hipoglucemiantes y antiagregantes plaquetarios, respectivamente. El 1.5% de los pacientes presentaban deficiencia de vitamina B12 (< 200 pg/ml).

La frecuencia de los polimorfismos CC, CT y TT fue de 27.3% (n: 5 652), 49.2% (n: 10 176) y 23.5% (n: 4 874); todos estuvieron en equilibrio de Hardy-Weinberg. No se registraron diferencias significativas en las características basales de los integrantes de ambos grupos al considerar el genotipo.

Los índices de adhesión al tratamiento, es decir, la ingesta de al menos el 70% de la medicación, fueron de 69.2% y 69.1% en los grupos E-F y ENA, respectivamente. En el mismo orden, los índices de abandono prematuro del protocolo fueron de 14.2% y 14.1%; sin embargo, la mayoría de los enfermos que interrumpieron el tratamiento en forma precoz continuaron con el seguimiento.

Los niveles séricos basales de folato fueron semejantes en los 2 grupos; luego del tratamiento, la concentración plasmática aumentó en una mediana de 11.2 ng/ml en el grupo E-F y en 4.4 ng/ml en el grupo ENA; no se registraron diferencias en los incrementos en relación con los genotipos.

La presión arterial sistólica y la diastólica promedio, al inicio y durante la terapia, fueron semejantes en todos los participantes, con independencia del genotipo. Durante la investigación, 57.1% de los enfermos utilizaron otros antihipertensivos (41.2% usaron un agente más, en tanto que 15.9% agregaron 2 fármacos), por lo general, antagonistas de los canales del calcio y diuréticos.

En junio de 2013, luego de una mediana de tratamiento de 48 meses, y con el registro de los 590 primeros eventos, el Data and Safety Monitoring Board (DSMB) realizó el cuarto análisis preliminar, el cual demostró una diferencia significativa en la eficacia entre los grupos (p = 0.003). La diferencia superó el límite establecido de antemano, con un puntaje Z de 2.77, correspondiente a un nivel nominal alfa de alrededor de 0.0056. Según las recomendaciones del DSMB, el comité directivo decidió interrumpir antes el protocolo.

 

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