Tratamiento combinado | 11 MAY 15

Optimización del tratamiento antimicrobiano de la sepsis y el shock séptico

Revisión de la evidencia existente que apoya el tratamiento combinado para las infecciones graves, sepsis, y shock séptico.
Autor/a: Gloria Vazquez-Grande, Anand Kumar Fuente: Semin Respir Crit Care Med 2015;36:154–166. Optimizing Antimicrobial Therapy of Sepsis and Septic Shock: Focus on Antibiotic Combination Therapy

La sepsis grave y el shock séptico con insuficiencia orgánica múltiple asociada a sepsis representan la principal etiología de las infecciones asociadas a mortalidad y siguen siendo las causas más comunes de muerte en las unidades de cuidados intensivos (UCI) de los países desarrollados. Representan el 10-15% de todos los ingresos en UCI y casi el 25% de los casos de sepsis. Hasta el 50-75% de los casos de sepsis grave progresan al shock séptico. El shock séptico solo representa el 5-8% de todas las internaciones en las UCI.

Históricamente, la mortalidad asociada a la sepsis y al shock séptico ha sido del 50-75%, disminuyendo después del desarrollo de las terapias antimicrobianas modernas, a partir del descubrimiento de la penicilina en la década de 1940. Desde entonces, la mortalidad asociada a la sepsis ha sido del 30 al 50%.

Desde el desarrollo de los agentes antimicrobianos modernos, los patógenos bacterianos se han desarrollado continuamente bajo la presión selectiva de esos agentes. También la incidencia de sepsis ha ido aumentando en forma  gradual. A pesar de los importantes avances tecnológicos y el mayor conocimiento de la fisiopatología de la sepsis, muchos estudios clínicos no han podido promover el desarrollo de ningún fármaco nuevo con efectos beneficiosos consistentes para esta población de pacientes. Una de las razones para esta carencia puede ser el desconocimiento de la fisiopatología del shock séptico.


El modelo inmunológico

El actual paradigma inmunológico aceptado para la sepsis sugiere que este trastorno aparece cuando se activan las vías inflamatorias sistémicas estimuladas por la infección. La infección inicia una respuesta inmunológica (citocinas inflamatorias y la cascada de la eicosanoida/coagulación) que se propaga independientemente de la infección desencadenante subyacente. Este concepto de sepsis queda definido por la existencia simultánea de infección y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), un síndrome que solo está relacionado indirectamente con la infección subyacente.

Este modelo indica que la progresión de la sepsis ocurre como consecuencia de la señalización celular inflamatoria y una respuesta  antiinflamatoria (inmunoparalítica), a pesar de la rápida eliminación del patógeno por la acción bactericida de los antimicrobianos administrados. En este aspecto, la sepsis, la sepsis grave y el shock séptico son trastornos relacionados de creciente gravedad que comparten una fisiopatología subyacente que implica una disfunción celular impulsada directamente por mediadores endógenos y lesiones.

Según propone este modelo, el shock séptico es una consecuencia de la lesión celular inducida más por los mediadores inflamatorios que por una entidad clínica con una patogénesis y fisiopatología diferentes y distintivvas. Si este concepto de sepsis es incorrecto o incompleto, puede explicarse el fracaso de los tratamientos con inmunomoduladores en los estudios clínicos. Una deficiencia clave de este paradigma inmunológico de la sepsis es que la mayoría de los patógenos no puede ser eliminada rápidamente, a pesar de la aplicación de un tratamiento antimicrobiano bactericida. Los patógenos probablemente persisten en el tiempo manteniendo una enfermedad inflamatoria potencial. Si se inicia un tratamiento inmunomodulador (en general con inmunosupresores), puede incluso frenar la eliminación de la carga de patógenos a pesar del uso de antimicrobianos bactericidas.

El paradigma clásico: predominancia de la microbiología

Otro punto de vista del shock séptico deriva del modelo clásico en el cual la infección es el elemento motriz fundamental de la sepsis. El proceso séptico comienza en un foco de infección donde el organismo se replica, aumentando la carga microbiana con el tiempo. Los patógenos liberan endotoxinas y exotoxinas (carga tóxica), que estimulan la producción endógena de mediadores de la cascada inflamatoria. El aspecto central del paradigma microbiológico es que la carga microbiana genera respuestas más allá de la infección. Por lo tanto, la eliminación de la infección subyacente debería inhibir la cascada inflamatoria y limitar la lesión tisular y la disfunción orgánica. Este modelo es la base de la terapia antimicrobiana estándar de la sepsis y el shock séptico.

Sin embargo, este modelo posee una deficiencia clave y es que no logra reconocer cuál es el elemento fundamental de la progresión de la lesión séptica y la ocurrencia de shock irreversible, como originalmente fue descrito por Wiggers en 1950. El concepto de shock irreversible sugiere que el shock solo puede ser tolerado durante un tiempo limitado, independientemente de la etiología. Si el shock no se controla dentro de un corto lapso se convertirá en irreversible, progresando inevitablemente hacia la muerte. Esto está directamente relacionado con la idea de "la hora de oro", demostrada por primera vez en el contexto del shock hemorrágico postraumático, pero aplicable a otros estados de shock.

Un corolario de este concepto sería que la mortalidad no mejorará si no hay una pronta eliminación definitiva del foco subyacente de inestabilidad hemodinámica (por ej., trombólisis, angioplastia o reparación definitiva/control de la lesión sangrante que causa la hipovolemia). Con respecto a la reducción de la mortalidad, no es suficiente proporcionar solamente las medidas de apoyo.

Un modelo compuesto: integración de la Infección y el shock

"El shock séptico y la sepsis sin shock son enfermedades diferentes y no la misma enfermedad con un mismo síndrome de diferente gravedad"

Si se tiene en cuenta el shock séptico bajo la perspectiva de un compuesto alternativo, la presencia de shock se convierte en el factor clave en la génesis de la lesión irreversible de los órganos. En este paradigma de shock séptico, la fuente subyacente del shock es la carga microbiana. Por lo tanto, cuanto más rápido se reduce la carga microbiana hasta un umbral subcrítico después de la aparición de la hipotensión persistente o recurrente, mayor será la supervivencia.

Este modelo es similar al paradigma microbiano, con dos agregados. La línea del umbral de shock es el punto en el que el mediador inflamatorio celular manifiesta la disfunción como shock séptico (que es muy variable entre los individuos). Una vez que se ha llegado a ese punto, se establece la hipotensión persistente/recurrente, el camino hacia una lesión irreversible de los órganos y la muerte.

El tratamiento óptimo en este paradigma de shock séptico es reducir rápidamente la carga microbiana para disminuir al mínimo el tiempo de estrés inflamatorio que es suficiente para sostener el shock. Esto debería limitar el riesgo de alcanzar el punto fisiopatológico individualmente indeterminado en el que la recuperación ya no es posible.

Este modelo compuesto tiene dos grandes implicancias fisiopatológicas. En primer lugar, el shock séptico y la sepsis sin shock son enfermedades diferentes y no la misma enfermedad con un mismo síndrome de diferente gravedad. La evidencia de esta propuesta se basa en las marcadas características clínicas (hipotensión, acidosis láctica, agotamiento sustancial de las respuestas fisiológicas  compensatorias) y la mortalidad elevada (>50%) del shock séptico en contraste con las características clínicas más leves y menor mortalidad (~15%) de la sepsis o la sepsis grave, los diferentes perfiles de mediadores inflamatorios  en estas condiciones y, la evidencia de disfunción inmunitaria en el shock séptico comparado con la sepsis sin shock.

La segunda implicancia importante es que los retrasos para el inicio del tratamiento antimicrobiano adecuado se asocian con una carga microbiana más elevada, y en las  infecciones graves esa carga se asocia con un aumento de la morbilidad y la mortalidad. Por lo tanto, el comienzo precoz del tratamiento antimicrobiano apropiado, al acelerar la eliminación bacteriana, debería ir acompañada de una menor morbilidad y mortalidad.

Optimización de la eliminación de los patógenos

El corolario principal de este modelo compuesto/integrador del shock séptico es que el factor determinante de los resultados es la eliminación acelerada del patógeno. En el contexto clínico, cada factor tiene un impacto potencial en la velocidad de la eliminación de los patógenos.

Determinantes antimicrobianos de la eliminación del patógeno en el shock séptico

1.Tratamiento antimicrobiano precoz

a. Iniciar la terapia microbiana apropiada
b. Asegúrese de iniciar el tratamiento con un máximo de rapidez (evitar los retrasos)
c. Utilizar una dosis de ataque cuando sea posible

2. Potencia antimicrobiana

a. Asegurar el poder bactericida del antimicrobiano
b. Optimizar los índices farmacocinéticos
  i. Agentes dependientes del tiempo.
  ii. Agentes dependientes de la concentración
c. Utilizar el tratamiento combinado con antimicrobianos con diferentes mecanismos de acción

3. Tratamientos complementarios

a. Control de la fuente

Esta revisión se ocupa de los principios para optimizar los antimicrobianos, basados en la rápida reducción de la carga bacteriana, en particular la terapia combinada como la relacionada con el shock séptico.

Tratamiento antimicrobiano precoz

Los 3 pilares del tratamiento antibiótico efectivo son:
  1. el tratamiento antimicrobiano empírico inicial apropiado.
  2. la administración precoz sin demora.
  3. alcanzar los niveles terapéuticos tan pronto como sea posible (idealmente luego de la primera dosis).

La aplicación de estos 3 principios reducirá la carga microbiana disminuyendo el riesgo de shock irreversible y muerte. Este enfoque está basado en el famoso dictado de Paul Ehrlich: “Frapper fort et frapper vite” (“golpear fuerte y golpear rápido”) establecido en el 17th International Congress of Medicine in 1913.

Tratamiento antimicrobiano empírico apropiado

Aunque los datos de la sepsis sin shock son inconsistentes, los antibióticos empíricos deben cubrir todos los patógenos razonablemente probables, ya que la imposibilidad de iniciar la terapia con el antibiótico específico al cual el patógeno es sensible se asocia con un gran aumento de la mortalidad, especialmente en el shock séptico. A menudo, el tratamiento antimicrobiano iniciado es inadecuado (15-35%), aumentando así el riesgo de muerte. Los datos recientes muestran que el tratamiento antimicrobiano empírico inapropiado disminuye 5 veces la supervivencia de las personas con infecciones graves acompañadas de shock séptico.

Para ampliar el espectro de cobertura de la terapia antimicrobiana empírica, en los primeros días se deben indicar antibióticos combinados, por lo menos en los pacientes con shock séptico. Sin embargo, si es posible, en las primeras 72 horas la terapia combinada empírica debe ser ajustada a un régimen más reducido, para reducir al mínimo la presión de selección en los organismos resistentes. No hay estudios que indiquen que el uso precoz de antibióticos de espectro reducido sea perjudicial, tanto si se ha llegado a identificar al organismo como si el paciente está respondiendo clínicamente bien. Al contrario, algunos estudios han comprobado que la atenuación del tratamiento antimicrobiano se asocia con mejores resultados.

Retraso del inicio de los antimicrobianos

El retraso en el inicio de la terapia antimicrobiana apropiada tiene un papel importante en la determinación de la mortalidad por infecciones de alto riesgo, particularmente con una estrecha asociación con el shock séptico. Los retrasos se asocian solo de manera inconsistente con la mortalidad por bacteriemia/candidemia y sepsis sin shock.

Un importante análisis retrospectivo de shock séptico mostró que el único predictor más potente de la supervivencia es el retraso en la administración inicial de un antimicrobiano efectivo. Cada hora de retraso de la administración antimicrobiana apropiada en las primeras 6 horas que siguen a la hipotensión documentada disminuye un 7,6% la supervivencia. A pesar de estos hallazgos, el lapso medio para iniciar el tratamiento antimicrobiana apropiado en el shock séptico fue de 6 horas (aunque actualmente estos datos son obsoletos).

Estudios retrospectivos adicionales de bacteriemia humana/candidemia, shock séptico, neumonía adquirida en la comunidad, neumonía adquirida en el hospital, infecciones quirúrgicas y meningitis con sepsis han confirmado que la mortalidad en estas condiciones sépticas se incrementa con el retraso significativo de la administración de antimicrobianos. El impacto de la precocidad de la administración antimicrobiana empírica apropiada comparado con el de otros tratamientos, como los líquidos de reanimación, indica que las deficiencias remediables más pronunciadas (y el mayor potencial para mejorar en los cuidados) pueden recaer en la administración precoz de los antibióticos adecuados.

En vista de estos datos, ante la sospecha clínica de infección y en presencia de hipotensión persistente, se debe iniciar lo antes posible la administración intravenosa de antimicrobianos de amplio espectro. La obtención de pruebas de laboratorio o cultivos no debe retrasar el inicio del tratamiento antimicrobiano.

Dosis de ataque

El elemento principal del tratamiento del shock séptico es el tratamiento antibiótico precoz apropiado, pero la eliminación de los patógenos no comenzará hasta que los antimicrobianos alcancen sus niveles terapéuticos en la circulación.

El volumen de distribución notablemente aumentado que tienen muchos antimicrobianos (β lactámicos, aminoglucósidos, vancomicina, teicoplanina y colistina) puede impedir que las dosis estándar iniciales de los antimicrobianos alcancen niveles terapéuticos. Muchas publicaciones sugieren que las dosis de ataque de algunos antimicrobianos pueden mejorar los resultados clínicos.

Potencia del tratamiento antimicrobiano

Según el dictado de Ehrlich, para optimizar el tratamiento de las infecciones graves, el primer principio es actuar con agresividad (“golpear fuerte”). Este principio tiene muchas implicancias en lo que respecta a la estrategia con antimicrobianos. Son preferibles los regímenes antimicrobianos muy potentes que favorecen la eliminación más rápida de los patógenos.

Los autores también sostienen que un requisito para el tratamiento ideal es la optimización farmacocinética de la dosificación antimicrobiana. Además de haberse demostrado que en algunos modelos de infección la terapia combinada acelera la eliminación de los patógenos, este principio implica que el resultado debería ser una supervivencia más prolongada. En el caso del shock séptico, cuanto más rápida sea la eliminación de los patógenos menor será la liberación de mediadores endógenos, mientras que la resolución de la inestabilidad hemodinámica también será más rápida y mejorará la supervivencia.

Tratamiento bactericida versus tratamiento bacteriostático

Aunque por definición la terapia bactericida debe eliminar más rápidamente a los patógenos, los estudios clínicos a menudo muestran que en la mayoría de las infecciones, el tratamiento bactericida no supera clínicamente a la terapia bacteriostática. Los datos con respecto a este tema en el shock séptico son muy escasos. El estudio más conocido que ha abordado la importancia de la acción bactericida en las infecciones con riesgo de vida es el estudio clásico de la meningitis bacteriana, realizado por Lepper y col. en 1951. Este estudio mostró resultados inferiores con el bacteriostático clortetraciclina que con la penicilina, un fármaco bactericida. En los últimos años son pocos los estudios que han comparado la eficacia de los agentes bactericidas reconocidos con los agentes bacteriostáticos en las infecciones graves que pueden estar asociadas a la sepsis y el shock séptico.

Un estudio controlado aleatorizado de candidiasis invasiva demostró que la anidulafungina, una equinocandina antifúngica bactericida, fue superior al fluconazol, un triazol bacteriostático. Otros estudios mostraron que la mayor actividad bactericida de los regímenes antibióticos se asocia con mejores tasas de curación clínica en la endocarditis bacteriana, la osteomielitis y la bacteriemia neutropénica por gérmenes Gran negativos.

Aunque nominalmente la vancomicina es un agente bactericida, en los estudios de letalidad tiene una actividad destructiva bacteriana débil comparada con las penicilinas antiestafilocócicas para el S. aureus meticilina sensible (SAMS). Estudios retrospectivos han demostrado que la vancomicina brinda respuestas clínicas y/o de supervivencia inferiores a los β lactámicos antiestafilocócicos en los pacientes con infecciones bacteriémicas por SAMS, incluyendo la neumonía.

Se destaca que los bacteriostáticos quinupristina/dalfopristina (una estreptogramina) y linezolida (una oxazolidinona) no superan en eficacia a la vancomicina para el tratamiento de las infecciones graves por S. aureus. Por el contrario, para el tratamiento de las infecciones bacteriémicas por S. aureus el lipopéptido bactericida daptomicina tiende a ser superior a la vancomicina y comparable al efecto de los β-lactámicos.

En general, la evidencia disponible avala la superioridad potencial de la terapia bactericida en las infecciones con peligro de vida.

Agentes bactericidas dependientes del tiempo

Para los antibióticos β lactámicos, el parámetro del impacto farmacocinético clave para optimizar la eliminación de los patógenos es que el tiempo fraccionario sea mayor que la concentración inhibitoria mínima (Tf >CIM) del patógeno. Hay relativamente pocos estudios que han examinado el papel de Tf >CIM en las infecciones graves en seres humanos. Los estudios indican que Tf >CIM elevado (>60-100%) se asocia con una mejor erradicación y cura clínica de la bacteriana.

La infusión continua de ciertos antibióticos que generan un Tf >CIM 100% para los patógenos sensibles, comparada con la administración intermitente (con piperacilina-tazobactam, meropenem, ceftazidima) resultó en una mejor curación clínica, hospitalización más corta y menor mortalidad en el subgrupo de pacientes más graves, muchos de los cuales habrían tenido un shock séptico.

Se han publicado al menos 2 metaanálisis de la infusión continua de β lactámicos en la infección humana y no se hallaron beneficios globales; sin embargo, ambos metaanálisis arrojaron perspectivas intrigantes. Cada estudio comentó sobre la tendencia hacia mayores efectos beneficiosos en los pacientes con un riesgo elevado de mortalidad basal, “una observación que es congruente con nuestra hipótesis sobre el beneficio en la mortalidad derivado de la optimización del impacto farmacocinético mediante las estrategias de dosificación, principalmente en el shock séptico.

En su conjunto, estos datos avalan el uso de dosis diarias elevadas a intervalos cortos o infusiones prolongadas y continuas, cuando sea posible. Estos datos también sugieren la necesidad de estudios del tratamiento con β-lactámicos en infusión continua para los pacientes con shock séptico de riesgo más elevado, quienes son los que tienen más probabilidades de beneficiarse.

Agentes bactericidas  dependientes de la concentración

Para las fluoroquinolonas y los aminoglucósidos, el parámetro clave para optimizar la eliminación de los patógenos es el área bajo la curva dividida por la CIM del patógeno normalizado a 24 horas (AUC24/CIM) aunque la relación pico/concentración máxima dividida por la CIM (Cmax/CIM) es un valor estrechamente relacionado.

Los modelos experimentales en animales y estudios en seres humanos muestran que para las fluoroquinolonas, una AUC24/CIM >87 hasta 125 (dependiendo del individuo, el medicamento y el síndrome clínico) durante el curso de la terapia consigue una eliminación del patógeno y curación clínica óptimas. Lamentablemente, dicen los autores, no existen datos en seres humanos vinculando los índices del impacto farmacocinético de las fluoroquinolona sobre la supervivencia o la mortalidad  y todavía no se ha publicado ningún estudio en el shock séptico.

Del mismo modo, se ha comprobado que una relación pico / CIM >0 hasta 12 de los aminoglucósidos se asocia con una mejor curación clínica y microbiológica.

Otro antibiótico cuya eficacia está más estrechamente relacionada con los índices farmacocinéticos dependientes de la concentración es la vancomicina. Los estudios retrospectivos de bacteriemia por S. aureus meticilina resistente (SMR) y neumonía informaron mejores resultados clínicos y microbiológicos en los pacientes con AUC24/CIM de 400 para la vancomicina, Un estudio retrospectivo de shock séptico por SAMR ha demostrado que esto se asocia independientemente con la supervivencia.

Los índices farmacocinéticos de los antimicrobianos han sido relacionados con variadas respuestas clínicas y microbiológicas, pero la asociación con la supervivencia  es más limitada. Los estudios disponibles muestran que los pacientes en estado crítico tienen mejor supervivencia, en particular, aquellos con séptico shock.

Tratamiento combinado

Hay 3 grandes ventajas potenciales del tratamiento antiinfeccioso combinado para las infecciones graves que amenazan la vida. La ventaja más aceptada es que este tratamiento aumenta el espectro de cobertura, lo que permite una mayor probabilidad de que el tratamiento inicial adecuado reduzca la mortalidad. Esta es la razón principal por la cual el tratamiento empírico inicial combinado es tan ampliamente utilizado y, específicamente, recomendado en las guías clínicas para la sepsis y el shock séptico.

Otra ventaja potencial de la terapia combinada comparada con la monoterapia es que reduce el riesgo de emergencia de resistencia bacteriana durante el tratamiento. Del mismo modo, la ventaja más importante de la terapia combinada, directamente relacionada con la clínica, es el efecto potencial aditivo o sinérgico que favorece la eliminación más rápida de los patógenos, lo que puede traducirse en una mejor evolución.

La sinergia antimicrobiana mejor establecida que se asocia a una mayor eliminación de las bacterias es la derivada de la combinación de aminoglucósidos y β lactámicos y de β lactámicos  y fluoroquinolonas. Existen algunos datos que sugieren efectos aditivos o incluso sinérgicos entre los β lactámicos y los macrólidos. También hay desventajas potenciales relacionadas con la terapia combinada, como el mayor riesgo de toxicidad, mayores costos, posible antagonismo entre fármacos específicos combinados y la selección de cepas resistentes.

A pesar de los esfuerzos para abordar la cuestión de si dos antimicrobianos obtienen mejores resultados en la sepsis y el shock séptico que un solo agente, los resultados de los estudios clínicos y metaanálisis sobre la terapia combinada para la bacteriemia por Gran negativos y/o sepsis son contradictorios. Hasta el momento, la pregunta no ha sido definitivamente respondida.

En el metaanálisis de bacteriemia por Gram negativos realizado por Safdar y col. en 2004, el tratamiento combinado no mejoró la mortalidad global. También se realizaron varios análisis de subgrupos para determinar si los resultados serían diferentes si los ensayos fueran separados de acuerdo a la fecha de publicación (antes o después de 1990, cuando ya estaban disponibles los antimicrobianos más potentes) o el diseño del estudio (retrospectivo o prospectivo).

Independientemente del análisis de subgrupos no se halló beneficio de la terapia combinada, excepto en un análisis restringido a 5 estudios de bacteriemia por Pseudomonas aeruginosa. Se calcula que con el uso del tratamiento combinado, en este grupo hubo  una reducción relativa de la mortalidad del 50%. Sin embargo, los autores observaron que las poblaciones que participaron en ellos fueron muy variadas, y una proporción considerable de pacientes eran inmunocomprometidos, por lo que es difícil aplicar los resultados a la población general.

La revisión sistemática de ensayos controlados aleatorizados realizada por Marcus et al. en 2011 también mostró un beneficio del tratamiento combinado con β lactámicos y aminoglucósidos en una amplia variedad de infecciones. El metaanálisis realizado por Paul y col. en 2004 y 2 revisiones de Cochrane realizadas por el mismo grupo en 2006 y 2014 tampoco constataron que la terapia combinada mejorara los resultados en los pacientes inmunocompetentes con sepsis.

 

Comentarios

Para ver los comentarios de sus colegas o para expresar su opinión debe ingresar con su cuenta de IntraMed.

AAIP RNBD
Términos y condiciones de uso | Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2022