Diagnóstico y principios terapéuticos | 09 FEB 15

Atrofia sistémica múltiple

Un problema diagnóstico importante por la variedad de presentaciones clínicas que posee.
Autor/a: Alessandra Fanciulli, Gregor K. Wenning Multiple-system atrophy. N Engl J Med 2015;372:249-63
INDICE:  1. Desarrollo | 2. Bibliografía
Desarrollo

La atrofia sistémica múltiple (ASM) es una enfermedad neurodegenerativa fatal de comienzo en la edad adulta, caracterizada por insuficiencia autonómica progresiva, signos parkinsonianos y manifestaciones cerebelosas y piramidales en varias combinaciones.

La ASM se clasifica en 2 subtipos: parkinsoniano y cerebeloso, según predominen las manifestaciones parkinsonianas o cerebelosas. Con estas presentaciones clínicas variables, la ASM representa un problema diagnóstico importante, no solo para los neurólogos sino también para otros especialistas, incluyendo cardiólogos, gastroenterólogos, urólogos, otorrinolaringólogos y especialistas en medicina del sueño. A pesar de tener una progresión motora más rápida, en los estadios avanzados la ASM puede parecerse a la enfermedad de Parkinson o a la ataxia cerebelosa idiopática de comienzo tardío.

La historia de la ASM refleja sus variadas manifestaciones clínicas. Su denominación fue acuñada en 1969 para identificar a 3 entidades neurológicas:

  • Atrofia cerebelosa olivopontocerebelosa,
  • Síndrome de Shy–Drager
  • Degeneración estriatonigral.

Estas enfermedades se corresponden con la ASM en sus manifestaciones predominantemente cerebelosas, autonómicas o  parkinsonianas, respectivamente.


Características epidemiológicas

La ASM es una enfermedad huérfana (ORPHA nº 102). La incidencia media estimada es de 0,6 a 0,7 casos/100.000 personas años, con un rango de 0,1 a 2,4 casos/100.000 personas años. Se estima que su prevalencia es de 3,4 a 4,9 casos/100.000 personas, aumentando a 7,8/100,000 entre las personas >40 años.

En la mayoría de los países, los casos del subtipo parkinsoniano son más numerosos que los del subtipo cerebeloso (2:1 a 4:1,4-6) aunque este último es más frecuente en Japón, donde posiblemente influyan factores genéticos o epigenéticos. El comienzo de la enfermedad suele ser en la sexta década de la vida, sin diferencia entre ambos sexos. La supervivencia media desde el comienzo de los síntomas es de 6 a 10 años y son pocos los pacientes que sobreviven más de 15 años.

Causas

No se conoce la influencia de factores ambientales sobre el riesgo de contraer ASM. Como en la enfermedad de Parkinson, el uso de nicotina y el consumo de alcohol son menos comunes entre los pacientes con ASM que entre los controles sanos, lo que indica que posiblemente exista una fisiopatología común entre la enfermedad de Parkinson y la ASM.

En general, la ASM es considerada una enfermedad esporádica. Sin embargo, en algunas familias, los factores genéticos representan un papel etiológico. En pocos árboles genealógicos de Europa y Japón, la ASM ha sido transmitida con patrones hereditarios autosómico dominante o recesivo.

Recientemente se ha hallado una mutación de pérdida de la función (COQ2, que codifica la coenzima sintetizadora Q10(ç) en familias japonesas y casos esporádicos, pero la mutación no fue detectada en los pacientes con ASM de Norteamérica y Europa. Asimismo, en gemelos monocigotas y pacientes japoneses con ASM esporádica se halló una pérdida discordante del número de copias de SHC2 pero no en pacientes de Estados Unidos.

Las mutaciones, duplicaciones y triplicaciones de SNCA, que codifica la sinucleina α puede causar la enfermedad de Parkinson familiar, que en algunas personas afectadas puede tener manifestaciones similares a las de la ASM. En una gran serie de pacientes europeos se comprobó que 2 polimorfismos de un solo nucleótido del locus de SNCA se asociaron significativamente con la ASM.

Esta asociación fue confirmada en estudios de seguimiento de la replicación pero no por el análisis preliminar del primer estudio de asociación de todo el genoma. Recientemente se halló una mutación en G51D SNCA en un árbol genealógico británico con parkinsonismo juvenil autosómico dominante y signos neuropatológicos tanto de enfermedad de Parkinson como de ASM.


Hallazgos histopatológicos en el sistema nervioso

En la autopsia de pacientes con ASM comúnmente se hallan varios grados de atrofia olivopontocerebelosa y de degeneración estriatonigral, lo cual refleja ampliamente la presencia de ataxia y parkinsonismo en vida. Por otra parte, las alteraciones neurodegenerativas afectan al sistema nervioso autónomo central, incluyendo al hipotálamo, los núcleos neuroadrenérgico y serotoninérgico del tronco cerebral, el núcleo dorsal del nervio vago, el núcleo ambiguo, las columnas intermediolaterales de la médula espinal y el núcleo Onuf. En la enfermedad de larga evolución puede haber atrofia del lóbulo frontal.

Las inclusiones citoplasmáticas oligodendrogliales proteináceas, (también denominadas cuerpos de Papp–Lantos) son características histológicas de la ASM. Menos frecuente es el hallazgo de inclusiones en los núcleos oligodendrogliales, los axones neuronales, el citoplasma  y los núcleos celulares. La densidad de las inclusiones citoplasmáticas refleja muy bien la distribución de las alteraciones neurodegenerativas cerebrales de los pacientes con ASM.

Otros hallazgos comunes son la microglia activada y la astroliosis reactiva. El principal constituyente de las inclusiones citoplasmáticas gliales es la sinucleina α malformada, una proteína normalmente localizada en los axones neuronales y las sinapsis.

Por lo tanto, la ASM se clasifica como una sinucleonopatía oliogodendroglial mientras que la enfermedad de Parkinson, la demencia con cuerpos de Lewy y la insuficiencia autonómica pura se caracterizan por la presencia de agregados de sinucleína α en las neuronas (cuerpos de Lewy).

Patogénesis

Aunque los mecanismos patogénicos subyacentes de la ASM no se conocen por completo, hay evidencias provenientes de modelos preclínicos y estudios postmortem que indican que es una oligodendrogliopatía primaria. La relocalización de p25α, un estabilizador importante de la integridad de la mielina es parece kpreceder la agregación de la sinucleína α en el soma oligodentroglial.

A esto le sigue la edematización de los oligodendrocitos y la recaptación anormal o el exceso de expresión de la sinucleína α por la oligodendroglía. La interacción entre p25α y la sinucleína α promueve la fosforilación y la agregación de la sinucleína, primero en oligómeros y luego en inclusiones citoplasmáticas gliales.

A su vez, la formación de inclusiones citoplasmáticas gliales interfiere con el soporte neuronal que activan a las células microgliales quiescentes. Como resultado, los oligodendrocitos progresivamente disfuncionales liberan sinucleína en el espacio extracelular; esta sinucleína α alterada puede ser tomada por las neuronas vecinas para formar inclusiones citoplasmáticas neuronales.

En este punto, la neuroinflamación, la pérdida del soporte neurotrófico oligodendroglial y la disfunción neuronal provocadas por las inclusiones de sinucleína α pueden promover en forma sinérgica la muerte de las neuronas y la subsecuente astrogliosis reactiva. Las especies tóxicas de sinucleína α pueden luego diseminarse como símil priones hacia otras áreas cerebrales funcionalmente conectadas, provocando el desarrollo neuronal multisistémico típico de la ASM.


Presentación clínica

Como la enfermedad de Parkinson, en el 20 al 75% de los casos, la ASM tiene una fase prodrómica, incluyendo la disfunción sexual, la incontinencia urinaria de urgencia o la retención urinaria, la hipotensión ortostática, el estridor inspiratorio y el trastorno de comportamiento con movimientos oculares rápidos durante el sueño, meses a años antes de la aparición de los síntomas motores.

Manifestaciones motoras

La presentación motora del subtipo parkinsoniano de la ASM es el parkinsonismo, con su lentitud de movimientos, rigidez y tendencia a las caídas. Los signos motores a veces son asimétricos, y también muy pronunciados. No es común la presencia de temblor de reposo pero en el 50% de los casos de los pacientes con ASM puede haber sacudones posturales irregulares y temblor intencional.

La degeneración progresiva del cuerpo estriado provoca una respuesta a la levodopa débil o nula, lo que constituye un criterio diagnóstico indispensable para el diagnóstico del subtipo parkinsoniano de la probable ASM. Sin embargo, en aproximadamente el 40% de los pacientes, al comienzo de la enfermedad se puede observar una respuesta transitoria a la levodopa, a veces acompañada por movimientos involuntarios inducidos por el fármaco, como la distonía cefálica, una contracción muscular involuntaria que provoca posturas retorcidas anormales.

La presentación motora de la ataxia cerebelosa es predominante en la presentación motora del subtipo cerebeloso de la ASM. Las manifestaciones cerebelosas consisten en una marcha con aumento de la base de sustentación, movimientos incoordinados de los miembros, temblor voluntario y nistagmus espontáneo. La presencia de espasticidad o debilidad piramidal debe poner en duda el diagnóstico de ASM, pero en el 30-50% de los casos puede haber hiperreflexia generalizada, como así signo de Babinski.

Las posturas anormales, incluyendo la flexión de la columna dorsal y la antecollis desproporcionadas (flexión del cuello muy pronunciada hacia adelante que interfiere con la alimentación, el habla y la visión) como así la distonía  de las manos y los pies (16 al 42% de los pacientes). Las caídas recurrentes, la disfonía (cambios en el tono de la voz), la disartria (dificultad para articular las palabras), el babeo y la disfagia son manifestaciones definidas de la ASM avanzada.

Manifestaciones no motoras

La manifestación clave de la ASM es la aparición precoz y grave de la insuficiencia autonómica; siendo las áreas más frecuentemente afectadas la urogenital y la cardiovascular. En los varones, la disfunción eréctil ocurre comúnmente al comienzo de la enfermedad.

En la mujer, es característica la dispareunia. La disfunción urinaria incluye la micción imperiosa, la polaquiuria, la incontinencia de urgencia, nocturia y, menos comúnmente, el vaciado incompleto de la vejiga. En los varones, la insuficiencia urinaria puede estar enmascarada por la hipertrofia prostática concomitante, y en las mujeres, por  la laxitud perineal (multíparas) y el prolapso. Se hace notar que casi el 50% de estos pacientes es sometido  a cirugías genitourinarias inútiles antes de haber realizado el diagnóstico correcto.

En los pacientes con ASM establecida, la manifestación principal de la insuficiencia autonómica cardiovascular es la hipotensión ortostática grave, definida como el descenso de 30 mm Hg de presión sistólica o de 15 mm Hg de presión diastólica, dentro de los 3 minutos posteriores a la basculación pasiva de la cabeza o de pasar del decúbito supino a la estación de pie.

Este cuadro se presenta como síncopes recurrentes, mareos (vértigo), debilidad, náusea, temblores, cefalea o “dolor en percha” (dolor en la región del cuello y de los hombros) pero también puede ser asintomático. En la mitad de los pacientes con ASM, la hipotensión posprandial y la hipertensión supina y nocturna acompañan a la hipotensión ortostática.

Los trastornos respiratorios son característicos de la ASM. En algún momento, el 50% de los pacientes presenta estridor inspiratorio diurno o nocturno pero es más frecuente en la enfermedad avanzada que en los primeros estadios. La apnea del sueño afecta a aproximadamente el 40% de los pacientes. El estridor inspiratorio nocturno episódico y la apnea del sueño pueden ocurrir en forma simultánea.

Otras manifestaciones de la insuficiencia autonómica en la ASM son la constipación, las anormalidades pupilomotoras y la insuficiencia vasomotora y hemorreguladora, lo que finalmente lleva a la disminución o la ausencia de transpiración.

La demencia o las alucinaciones visuales no son fiables para diagnosticar la ASM; estos síntomas, en presencia de parkinsonismo e insuficiencia autonómica, deben hacer sospechar la demencia con cuerpos de Lewy. Sin embargo, en un tercio de los casos se ha reportado la disfunción del lóbulo frontal con déficit de atención.

También puede haber incontinencia emocional (por. ej., el llanto o la risa inapropiados en ausencia de un contexto emocional coincidente), como así cambios conductuales, incluyendo depresión, ansiedad, ataques, pánico e ideación suicida. Por último, casi el 50% de los pacientes relata dolor discapacitante, enfermedad avanzada y distonía mientras que el sexo femenino es un posible factor de riesgo para este síntoma.


Progresión y pronóstico de la enfermedad

La ASM se caracteriza por un empeoramiento sostenido de los síntomas motores y no motores durante un promedio de 10 años, con una progresión más rápida al comienzo de la enfermedad. Aproximadamente el 50% de los pacientes requiere ayuda para caminar dentro de los 3 años del comienzo d los síntomas motores mientras que el 60% necesita una silla de ruedas luego de 5 años; el lapso medio antes de que el paciente quede postrado es de 6 a 8 años.

Las causas de muerte comúnmente incluyen la bronconeumonía, la sepsis urinaria o la muerte súbita. Esta última suele ocurrir a la noche como resultado de la parálisis aguda de ambas cuerdas vocales o la interrupción aguda del control cardiorrespiratorio por parte del tronco cerebral. Puede ser difícil aconsejar al paciente sobre su expectativa de vida porque existen informes de variantes agresivas, con una duración de la enfermedad inferior a los 3 años, y de otros casos más benignos con una supervivencia prolongada.

El comienzo del fenotipo parkinsoniano a una edad más avanzada y el desarrollo precoz de insuficiencia autonómica grave son factores pronósticos negativos, mientras que el subtipo cerebeloso y el comienzo más tardío de la insuficiencia autonómica predicen una progresión más lenta de la enfermedad.


Diagnóstico

Debido a estas manifestaciones proteiformes, la ASM puede ser mal diagnosticada, especialmente en su comienzo. La forma de presentación autonómica puede ser indistinguible de la insuficiencia autonómica pura, y el parkinsonismo con compromiso autonómico pude ser erróneamente diagnosticado como enfermedad de Parkinson.

Los pacientes con el subtipo cerebeloso suelen presentarse con ataxia cerebelosa de comienzo tardío y cuadros adicionales de insuficiencia autonómica. El fenotipo cerebeloso puede mimetizar a las ataxias inducidas por toxinas (por ej., alcohol, agentes quimioterapéuticos, plomo, litio y tolueno), a la ataxia por deficiencia de vitamina B1 o las ataxias mediadas por la inmunidad o de tipo genético como al síndrome de ataxia temblorosa asociada a X frágil, la ataxia espinocerebelosa tipo 6) o la ataxia de Friedreich de comienzo tardío.

Criterios clínicos diagnósticos

Las guías por consenso definen 3 grados de certeza para el diagnóstico de ASM: definitiva, probable y posible. Un diagnóstico definitivo de ASM requiere pruebas postmortem de diseminación de sinucleína α, la presencia de inclusiones citoplasmáticas gliales con atrofia olivopontocerebelosa concomitante o la degeneración estriatonigral.

 

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