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Pruebas de diagnóstico rápido para faringitis por estreptococo grupo A

La faringitis continúa siendo un motivo de consulta frecuente en pediatría. Las pruebas diagnósticas rápidas son la opción más costo efectiva para decidir el tratamiento de las faringitis por SGA.
INDICE:  1.  | 2. Referencias

Introducción

El dolor de garganta es un motivo de consulta común en atención primaria de la salud y en el departamento de emergencia, sobre todo en la población pediátrica. La causa bacteriana más común de dolor agudo de garganta es el Streptococcus β hemolítico grupo A (SGA).

En un estudio de cohorte realizado en Australia, la incidencia de faringitis por SGA en niños de 5 a 12 años fue de 13 casos por cada 100 personas-año. La faringitis por SGA representa un costo considerable para la sociedad; en Estados Unidos se estima que la faringitis por SGA en niños solamente cuesta entre $224 y $539 millones por año.

Además de los síntomas agudos de dolor garganta, el SGA puede llevar a secuelas supurativas, incluyendo absceso peri-amigdalino, y secuelas no supurativas, incluyendo fiebre reumática, aunque esta complicación es poco frecuente hoy en día en los países industrializados.

Sin embargo, existen retos en el diagnóstico de faringitis por SGA. En primer lugar, los signos y síntomas de la faringitis por SGA son a menudo indistinguibles de las causas virales y otras causas de dolor de garganta. No se demostró que ningún síntoma o signo aislado tenga una probabilidad lo suficientemente alta como para permitir un diagnóstico preciso de faringitis por SGA.

Se desarrollaron combinaciones de síntomas y signos en reglas de predicción clínica para ayudar a identificar pacientes con mayor probabilidad de infección por SGA. Una de las reglas de predicción más comúnmente utilizadas validadas tanto en adultos como en niños son los criterios de Centor, que usan hasta 4 características clínicas (exudado amigdalino, adenomegalias cervicales anteriores dolorosas, fiebre, y falta de tos).

Sin embargo, esta regla identifica sólo el 53% de los pacientes con dolor de garganta con cultivo positivo para SGA, incluso cuando están presentes los 4 criterios. Por lo tanto, si el médico tiene la intención de tratar la faringitis por SGA, por lo general, se recomienda que el laboratorio confirme la presencia de SGA para limitar la prescripción innecesaria de antibióticos.

El estándar de oro de la investigación de laboratorio de la faringitis por SGA es el cultivo bacteriano de una muestra de la garganta. Sin embargo, el manejo efectivo se ve obstaculizado por la impracticabilidad del cultivo de la garganta debido al tiempo de latencia relativamente largo entre la toma de la muestra y el diagnóstico microbiológico final. Este retraso es especialmente problemático en los medios de bajos recursos, ya que puede no ser factible que los pacientes regresen a las consultas de seguimiento y realizar el tratamiento apropiado.

Las pruebas de diagnóstico rápido de antígeno (PDRAs) son una alternativa potencialmente más factible por su tiempo de respuesta rápido, de modo que el clínico puede tomar una decisión con respecto al tratamiento en el momento de la consulta. Desde su creación en la década de 1980, hubo varias generaciones de PDRAs que utilizaron diferentes metodologías. Las pruebas de primera generación utilizaban aglutinación en látex, seguido por ELISA, ensayos de flujo lateral e inmunocromatografía, e inmunoensayos ópticos (OIAs, en inglés).

Más recientemente, se desarrollaron técnicas moleculares, tales como sondas de ADN, reacción en cadena de la polimerasa (RCP), y métodos de hibridación con fluorescencia in situ (FISH, en inglés). Las PDRAs se incorporaron a las guías de práctica clínica de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América y de la Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas, pero no se utilizan rutinariamente en todos los países, incluyendo Australia.

El uso generalizado de las PDRAs fue obstaculizado por la baja sensibilidad de la mayoría de las PDRAs comúnmente utilizadas (inmunoensayos). Las revisiones anteriores de rendimiento de las PDRAs identificaron una considerable variabilidad en el diagnóstico de la enfermedad, sobre todo en la sensibilidad, entre las diferentes metodologías.

Las guías americanas recomiendan que las PDRAs negativas en los niños y adolescentes deban respaldarse por un cultivo de garganta para reducir el número de casos de faringitis por SGA perdidos. Estas guías, junto con las guías europeas, sugieren que un cultivo de seguridad no es necesario en los adultos porque la incidencia de faringitis por SGA es generalmente menor que en los niños y porque el riesgo de fiebre reumática es bajo. Sin embargo, la mayoría de las PDRAs tienen alta especificidad, lo que significa que una PDRA positiva no requiere un cultivo de seguridad y que la tasa de sobre diagnóstico es baja.

Los autores realizaron una revisión sistemática con meta-análisis para determinar la exactitud diagnóstica de cada clase de PDRA en niños y adultos combinados y en niños solos con faringitis por SGA, y para explorar la heterogeneidad entre los estudios mediante el análisis de subgrupos clasificados según el tipo de prueba, combinadas tanto en niños como en adultos y restringidas a niños.


Métodos

Recolección de datos

Se hicieron búsquedas sistemáticas en Medline y temática EMBASE vía OvidSP para artículos publicados entre 1996 y 2013. Los autores utilizaron los siguientes términos de búsqueda: Streptococcus pyogenes, infecciones estreptocócicas, infección estreptocócica grupo A, faringitis, prueba de diagnóstico rápido, kits de reactivos de diagnóstico, inmunoensayo, técnica inmunoenzimática, inmunoensayo enzimático, prueba de fijación de látex, prueba de aglutinación en látex, prueba diagnóstica, biología molecular.

La búsqueda se complementó por una revisión manual de las bibliografías de artículos que cumplieran los criterios de inclusión y las bibliografías de los artículos previos. La búsqueda se limitó a artículos en inglés solamente.

Se revisó el resumen de todos los artículos identificados. Los autores incluyeron artículos en la revisión si contenían datos sobre la exactitud de las PDRAs para SGA. Se excluyeron los artículos de revisión, cartas, comentarios, y protocolos de estudio con datos incompletos. Después de esto, se recuperaron y revisaron los artículos completos.

Cada estudio fue evaluado por 2 investigadores (WLL, ACS) por calidad y riesgo de sesgo utilizando la Evaluación de la Calidad de los Estudios de Precisión Diagnóstica (QUADAS en inglés) para incluirlos en un meta-análisis de estudios.

Se utilizó la versión Cochrane de 11 criterios QUADAS en la evaluación de la calidad de cada estudio. Todos los estudios analizados utilizaron un cultivo en una placa de agar sangre como mínimo patrón de referencia; los datos de estudios individuales que no se compararon con cultivo de agar sangre fueron excluidos del análisis.

Los estudios que utilizaron sólo cultivo de la garganta como una copia de seguridad para la PDRA negativa fueron excluidos del meta-análisis porque esta metodología asume que todas las pruebas positivas son verdaderos positivos, y no hay falsos positivos; como resultado, la especificidad se supone que es 100% y la sensibilidad puede ser sobreestimada. Sólo se incluyeron los estudios que utilizaron hisopados de garganta, no hisopados bucales.

Extracción de datos y Categorización

Se extrajeron múltiples variables de los estudios, incluyendo el tamaño de la muestra, la prevalencia de cultivos para SGA positivos, la sensibilidad, especificidad, y muestra características. Cuando no se presentaban la sensibilidad y la especificidad en el artículo, los autores calcularon independientemente la sensibilidad y la especificidad de los datos publicados en bruto o a partir de los datos presentados por los autores cuando se los solicitaron para el presente estudio.

Los estudios se clasificaron en base al tipo de prueba, al establecimiento (departamento de emergencia, clínica ambulatoria, internados), y se definió un subgrupo de estudios realizado en niños (<18 años). Por el tipo de prueba, se incluyeron estudios que informaron el ensayo de flujo lateral y el ensayo inmunocromatográfico en una sola categoría, y las sondas de ADN, PCR, y FISH en una sola categoría (técnica molecular), además de otras 4 categorías: aglutinación en látex, tecnología liposomal, ELISA, y OIA.

Análisis estadístico

Se utilizó un modelo de efectos aleatorios bivariado para estimar los valores de resumen de sensibilidad, especificidad, y sus intervalos de confianza (ICs) del 95%, para cada categoría PDRAs con más de 3 pares de sensibilidad y especificidad y todas las categorías combinadas. Debido a que puede existir una correlación entre la sensibilidad y la especificidad entre los estudios, cada medición de sensibilidad y especificidad del estudio se analizó en conjunto como un par.

Para explorar la heterogeneidad entre los estudios, los autores prepararon lotes de pares individuales de sensibilidad y especificidad con intervalos de confianza del 95%; y trazaron una curva ROC para cada par, junto con una curva ROC resumen (R-ROC), estimaciones resumidas de sensibilidad y especificidad, y una elipse de confianza del 95% alrededor de las estimaciones de resumen.

La curva R-ROC ilustra la relación estimada entre sensibilidad y especificidad en todos los estudios; donde hay una correlación entre sensibilidad y especificidad entre estudios, se espera que los pares individuales de sensibilidad y especificidad caigan a lo largo de la curva R-ROC.

Luego se investigó la heterogenicidad realizando análisis por separado en los siguientes subgrupos clínicos: tipos de PDRAs con más de 3 estudios (flujo lateral/ensayo inmunocromatográfico, ELISA, OIA, técnica molecular), y tipos de PDRAs con más de 3 estudios incluyendo sólo niños.

Muchos (19/48) estudios informaron más de 1 par de sensibilidad y especificidad. Cuando se estimaron múltiples pares de sensibilidad y especificidad a partir de diferentes muestras de pacientes, cada par se trató en este análisis como si viniera de un estudio separado. Cuando se probó una PDRA diferente en la misma muestra de pacientes, se incluyó cada par de sensibilidad y especificidad en el análisis de subgrupo para la respectiva PDRA.

Cuando se estimaron múltiples pares de sensibilidad y especificidad a partir de los mismos pacientes en un estudio, sólo se incluyó en el análisis un par de sensibilidad y especificidad. Los autores seleccionaron los pares que fueron el foco del análisis primario de los estudios seleccionados. El análisis estadístico se realizó en Stata 12 (Stata Corp, College Station, TX) usando el paquete Metandi.


Resultados

Las pruebas de diagnóstico rápido de antígeno en general tienen una alta precisión diagnóstica

En el análisis final se incluyeron un total de 60 pares de sensibilidad y especificidad, que comprendían 23934 pacientes a partir de 48 estudios. A modo de nota, se excluyeron 7 estudios después de la aplicación de la herramienta QUADAS modificada; 6 de estos estudios fueron excluidos debido a un patrón de referencia inadecuado.

Todos los estudios incluidos utilizaron el cultivo como estándar de referencia para comparar el rendimiento de la PDRA. Treinta y seis de los 48 estudios se llevaron a cabo en un país desarrollado y 12 en un país en desarrollo. Se encontraron ocho tipos de PDRAs entre estos artículos. 

Análisis de sensibilidad y especificidad: Resumen  de estimaciones

La estimación resumida de la sensibilidad de las PDRAs entre todos los estudios incluidos fue 0,86 (IC 95%: 0,83 a 0,88), mientras que la estimación resumida de la especificidad fue 0,96 (IC 95%: 0,94 a 0,97).  Los autores observaron una variabilidad considerable de la sensibilidad entre los estudios, pero poca variabilidad en la especificidad.

A pesar de esta variabilidad, los autores consideraron oportuno estimar la precisión diagnóstica con una medida de resumen para la sensibilidad y la especificidad, en lugar de una Curva R-ROC, porque no había pruebas de una correlación entre la sensibilidad y la especificidad cuando se agruparon las PDRAs (coeficiente de correlación 0,06, IC 95% -0,26 a 0,37).

Además, el lote para todos los estudios no mostró una disminución sistemática en la especificidad con aumento de la sensibilidad, lo que ilustra que un efecto de umbral, tal como la variación en el valor de corte para un resultado positivo de la prueba entre los estudios, no tiene en cuenta la variabilidad observada en la exactitud diagnóstica entre los estudios.

Análisis de sensibilidad y especificidad: tipos de prueba

Se agruparon resultados de 4 de las 6 categorías de PDRAs. En general, fue mayor la especificidad que la sensibilidad para las 4 categorías de pruebas. No hubo evidencia de una correlación entre la sensibilidad y la especificidad dentro de las categorías de las pruebas.

La  eficacia de la prueba parecía mejor para la categoría de técnica molecular con una sensibilidad agrupada y especificidad de 0,92 (IC 95%: 0,89 a 0,95) y 0,99 (IC 95% 0,97-0,99), respectivamente. La sensibilidad y la especificidad de las otras 3 categorías de prueba fueron comparables con la sensibilidad agrupada que oscila entre 0,84 a 0,86, y la especificidad agrupada que va de 0,94 a 0,96.

Los autores continuaron observando una gran variabilidad en la sensibilidad encontrada en los estudios dentro de cada categoría, en particular en la categoría flujo lateral/ensayo inmunocromatográfico donde la sensibilidad osciló entre 0,59 y 0,96. De los tipos de prueba no incluidos en el meta-análisis descrito anteriormente, ambos tipos de pruebas (aglutinación de látex y tecnología liposomal) tuvieron relativamente poca sensibilidad.

Hubo menos variabilidad en la especificidad, aunque hubo 2 valores atípicos claros en la categoría OIA en el meta-análisis de los autores. El estudio de Hart y colaboradores comparó la PDRA BioStar Strep A con un Selective Strep Agar con 5% de sangre de oveja que se incubó anaeróbicamente.

La prevalencia de faringitis por  SGA en este estudio fue del 12%, que es mucho menor que los otros estudios de OIA incluidos. Este estudio encontró que las pruebas débilmente positivas se asociaron con frecuencia con resultados falsos positivos; la reclasificación de estas pruebas débilmente positivas como resultados negativos aumentarían la especificidad del OIA.

La posible reactividad cruzada con los grupos de estreptococos B y C se observaron en algunos de los casos falsos positivos.  Del mismo modo, fueron frecuentes los resultados falso-positivos en el estudio de Filho y colaboradores en Brasil, contribuyendo a una baja especificidad.

Este fue un pequeño estudio con un tamaño de la muestra de 81, comparando el OIA Strep A Max PDRA con el estándar de referencia del medio de cultivo de agar sangre de cabra 5% en un ambiente aeróbico. La alta tasa de falsos positivos (32,6%) se atribuyó al fracaso del método PDRA, detectando antígenos bacterianos inespecíficos o una reacción cruzada con otros estreptococos no grupo A.

Análisis de sensibilidad y Especificidad: Población Pediátrica

Treinta y tres resultados pareados de sensibilidad y especificidad de 25 estudios evaluaron las  PDRAs en niños solamente, y el meta-análisis se llevó a cabo para 3 categorías de tipos de prueba (flujo lateral/ensayo inmunocromatográfico, OIA, y técnica molecular).

Los autores no encontraron evidencia de una correlación entre la sensibilidad y la especificidad entre las categorías de las pruebas. La estimación resumen de la sensibilidad y especificidad entre los estudios en niños fueron 0,87 (IC 95% 0,84 a 0,89) y 0,96 (IC 95%: 0,95 a 0,97), respectivamente, lo que es similar a las estimaciones de resumen en general.

Se realizaron mejor las técnicas moleculares que el OIA y el flujo lateral/ensayo inmunocromatográfico en la población pediátrica, con una sensibilidad agrupada de 0,93 (IC 95% 0,89-0,96) y una especificidad combinada de 0,99 (IC 95% 0,98 a 1).

El desempeño del OIA y el flujo lateral/ensayo inmunocromatográfico fue similar, el OIA y el flujo lateral/ensayo inmunocromatográfico tenía una sensibilidad de 0,85 (IC 95% 0,80 a 0,89), y la especificidad del flujo lateral/ensayo inmunocromatográfico fue ligeramente superior (0,97, IC 95%: 0,95 a 0,98) que la del OIA (0,95 IC 95%: 0,93 a 0,97).

 

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