Una puesta al día imprescindible | 13 FEB 15

Anemia microcítica: diagnóstico y tratamiento

Nuevos aspectos de las anemias microcíticas más comunes: talasemia, anemia de la inflamación, y anemia por deficiencia de hierro.
Autor/a: Thomas G. DeLoughery. Microcytic Anemia Fuente: N Engl J Med 2014;371:1324-31. Microcytic Anemia
INDICE:  1. Desarrollo | 2. Referencias
Desarrollo

Las anemias microcíticas se caracterizan por la producción de glóbulos rojos más pequeños de lo normal. El tamaño pequeño de estas células se debe a la disminución de la producción de hemoglobina, el principal componente de los eritrocitos.

Las causas de la anemia microcítica son:

  • La falta de globina (talasemia).
  • La menor liberación de hierro para el grupo hem de la hemoglobina (anemia de la inflamación)
  • La falta de suministro de hierro al grupo hem (anemia por deficiencia de hierro)
  • Los defectos de la síntesis del grupo hem (anemias sideroblásticas).

Talasemias

Las talasemias son enfermedades de la síntesis de hemoglobina, con subtipos que se denominan según la cadena de hemoglobina afectada. Dado que cada cromosoma 16 lleva 2 copias del gen que codifica la cadena α, hay 4 tipos de α-talasemia rasgo 1, rasgo 2, enfermedad por hemoglobina H y, enfermedad por hemoglobina Bart. Los pacientes con rasgo talasémico no tienen anemia o la misma es muy leve, con grados variables de microcitosis ─más pronunciada en los pacientes con las características del rasgo 2.

La supresión de la o las mutaciones en 3 genes de la cadena α provoca la enfermedad por hemoglobina H, en la cual la anemia es más notoria, a menudo con un componente hemolítico. La enfermedad por hemoglobina de Bart se caracteriza por la falta de producción de la cadena α, dando como resultado la hidropesía fetal y debida a la falta de producción de hemoglobina fetal y adulta.

Las principales localizaciones geográficas de la talasemia α son África, la zona del Mediterráneo y el sudeste asiático, pero las formas más graves─ la enfermedad por hemoglobina H y la enfermedad por hemoglobina de Bart─se hallan solo en la zona del Mediterráneo y el sudeste asiático.

La razón de esta asociación geográfica con las forma más graves es la presencia de las 2 formas moleculares del rasgo 2 de la talasemia α ─en una forma, cada cromosoma tiene una copia del gen mutada (trans) y en la otra, un cromosoma tiene mutados ambos genes (cis). El genotipo predominante es la forma trans, pero la forma cis se encuentra en otras áreas y puede dar lugar a la enfermedad por hemoglobina H y la enfermedad por hemoglobina Bart.

La talasemia β es común en el área mediterránea y el sudeste de Asia. Debido a que en el cromosoma 11 hay una copia de la cadena β de la hemoglobina, los pacientes pueden  ser heterocigotas (talasemia menor) u homocigotos (talasemia mayor) para la cadena de hemoglobina defectuosa. Algunos pacientes son homocigotas para las mutaciones en la, pero conservan la síntesis de la cadena β residual, lo que resulta en un fenotipo intermedio (talasemia intermedia).

Los pacientes con talasemia menor presentan anemia microcítica leve. La talasemia mayor es una enfermedad grave y se manifiesta poco después del nacimiento con necesidad de transfusiones. Como su nombre lo indica, la talasemia intermedia tiene una presentación variada, desde la anemia dependiente de transfusiones hasta la anemia ligeramente más grave la de los pacientes con talasemia menor.

En el sudeste asiático también es común la enfermedad por hemoglobina E, en la que la lisina está sustituida por la glutamina en la posición 26 de la cadena β. Esta mutación también activa el sitio de empalme de un ARN mensajero (ARNm) alternativo que conduce a una marcada reducción en la síntesis de proteínas. Las personas heterocigotas para la hemoglobina E tienen microcitosis con células en diana, y los homocigotas presentan anemia leve. Sin embargo, los niños con una copia de cada uno de los genes de la talasemia β y del gen de la hemoglobina E tienen un fenotipo grave de anemia, dada su dependencia de las transfusiones.


Anemia de la inflamación

Los estados inflamatorios suelen acompañarse de anemia microcítica, la cual tiene un origen dual. Uno, es que la producción renal de eritropoyetina está suprimida por las citocinas inflamatorias, dando lugar a la producción de eritrocitos más pequeños. El otro es la falta de hierro disponible para el desarrollo de los eritrocitos lo que provoca la microcitosis.

La falta de hierro se debe en gran parte a la proteína hepcidina, un reactante de fase aguda que reduce la absorción del hierro y su liberación de los depósitos corporales.  La proteína ferroportina es la mediadora del eflujo celular de hierro. La hepcidina se une a la ferroportina y la regula hacia abajo, de modo que bloquea el hierro absorbido por los enterocitos e impide que entre en la circulación. Al mismo tiempo, impide la liberación de hierro de sus depósitos corporales para ser utilizado en el desarrollo de los glóbulos rojos.

Deficiencia de Hierro

Comúnmente, la deficiencia de hierro provoca anemia, que es la más común de las anemias.  Además de representar un papel importante como portador de oxígeno en el grupo hem de la hemoglobina, el hierro se halla en muchas proteínas celulares esenciales, como los citocromos y la mioglobina, por lo que no es raro que la falta de hierro tenga otros efectos además de la anemia.

Tres estudios se han ocupado de investigar la fatiga provocada por la deficiencia de hierro, en ausencia de anemia. Dos de ellos mostraron que en mujeres con un nivel de ferritina <50 ng/ml, el suplemento de hierro por vía oral redujo la fatiga sin modificar significativamente el nivel de hemoglobina. El tercer estudio halló una disminución de la fatiga con la administración de hierro parenteral en mujeres con un nivel de ferritina ≤15 ng/ml, o una saturación de hierro  ≤20%.
 
Debido a la pérdida de hierro obligada a través de la menstruación, las mujeres están en mayor riesgo de deficiencia de hierro que los hombres. La pérdida de hierro promedio en todas las mujeres es de 1 a 3 mg por día, mientras que la cantidad de hierro proveniente de los alimentos suele ser inadecuada para mantener un balance positivo de hierro.

Un estudio de 1967 mostró que el 25% de los participantes, mujeres universitarias sanas, no tenía reservas de hierro en la médula ósea y el 33% tenía poco hierro en los depósitos. El embarazo aumenta la demanda de hierro, requiriendo más de 6 mg/día gasta el final del embarazo.

Los atletas son otro grupo de riesgo de deficiencia de hierro. El origen de la pérdida de hierro es la sangre en el tracto gastrointestinal y la hemólisis por ejercicio que conduce a la pérdida urinaria de hierro. En la deficiencia de hierro también interviene la menor absorción digestiva, porque los niveles de hepcidina suelen estar elevados en los atletas que sufren inflamación inducida por el entrenamiento físico. Aunque es obvio que la anemia  manifiesta puede alterar el desarrollo de la actividad física, cada vez hay más evidencia de que la deficiencia de hierro sin anemia también puede ser determinante.

La obesidad y sus tratamientos quirúrgicos también conllevan el riesgo de ferropenia. Los pacientes obesos suelen ser deficientes en hierro, con niveles aumentados de hepcidina, lo que también disminuye la absorción. Después de la cirugía bariátrica, la incidencia de deficiencia de hierro alcanza el 50%. Debido a que el sitio principal de la absorción del hierro es el duodeno, las cirugías de derivación que sortean el duodeno se asocian con mayor incidencia de deficiencia de hierro. Sin embargo, esta deficiencia se considera una secuela de la mayoría de las derivaciones de la cirugía bariátrica.


Diagnóstico

La presencia de microcitosis puede ser la pista para hallar la etiología de la anemia, ya que un valor <70 fl es raro en los pacientes con anemia de la inflamación. Se ha propuesto una variedad de métodos predictivos como el uso de los índices hemáticos para diferenciar la talasemia de la deficiencia de hierro, pero su poder predictivo es limitado y por lo tanto se requieren otras pruebas específicas. En el frotis de sangre los  microcitos se pueden reconocer por ser más pequeños que el núcleo de los linfocitos.

También se puede observar hipocromía—el aumento del área de palidez central de los glóbulos rojos. En la anemia ferropénica y la anemia de la inflamación predominan las células microcíticas, pero en la talasemia β y la enfermedad por hemoglobina E, también hay células en diana.

Los pacientes con talasemia β menor tienen un nivel de hemoglobina de10-13 g/dl y el volumen corpuscular medio es de 65 a 75 fl. Estos pacientes tienen mayor producción de hemoglobina con cadenas δ (hemoglobina A2), la que habitualmente está aumentada en la electroforesis. El problema es que la existencia concurrente previa de deficiencia de hierro  puede atenuar el aumento de la hemoglobina A2 en la mayoría de los pacientes.

La talasemia α no tiene  expresión electroforética. El diagnóstico puede hacerse por exclusión en un paciente con microcitosis y anemia leve o sin anemia ni deficiencia de hierro. El diagnóstico preciso requiere el análisis del ADN. La presencia de hemoglobina H (un tetrámero de las cadenas β) en la electroforesis junto con microcitosis severa es diagnóstica de enfermedad por hemoglobina H, en la que también puede haber hemólisis y esplenomegalia.

En la actualidad, el diagnóstico de anemia de la inflamación es por exclusión. El diagnóstico se apoya en 3 hallazgos: un valor de eritropoyetina inapropiadamente elevado en respuesta a la anemia, con preservación de la función  renal y sin alteración de los depósitos de hierro, sin otra causa de anemia. En estos pacientes, la saturación de hierro es baja y la capacidad de unión total del hierro es baja a normal. En el futuro, será muy valioso disponer ampliamente del análisis de la hepcidina, ya que su elevación apoya el diagnóstico de anemia de la inflamación.

A lo largo de los años se han propuesto  muchas pruebas para el diagnóstico de la deficiencia de hierro, entre ellas la medición de la ferritina, la que en la actualidad es la prueba de mayor eficacia y rentabilidad dadas las deficiencias de las otras pruebas.

En la deficiencia de hierro grave, el volumen corpuscular medio es bajo, pero la coexistencia de enfermedades como las hepatopatías puede hacer que los de los eritrocitos no sean tan pequeños. En la anemia por deficiencia de hierro y la talasemia, el contenido de hemoglobina de los reticulocitos es bajo aunque también está reducido en la anemia de la inflamación, reflejando la dificultad en la liberación del hierro para ser utilizado en el desarrollo de los eritrocitos.

 

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