Seguridad en vacunas de uso rutinario

"La negativa de los padres a la aplicación de vacunas contribuyó a los brotes de  enfermedades tales como el sarampión y el coqueluche".

Las vacunas son consideradas uno de los mayores logros de salud pública del siglo 20 por su papel en la erradicación de la viruela y el control de la poliomielitis, el sarampión, la rubéola y otras enfermedades infecciosas en los Estados Unidos. 

A pesar de su eficacia en la prevención y la erradicación de enfermedades, la administración rutinaria de vacunas en la infancia sigue siendo subóptima. La negativa de los padres a la aplicación de vacunas contribuyó a los brotes de  enfermedades tales como el sarampión y el coqueluche. Además, aunque  varios estudios grandes confirmaron la falta de asociación entre la vacuna contra sarampión/paperas/rubéola (MMR) y el autismo, persiste la preocupación de los padres sobre la seguridad de las vacunas.

La Agencia para la Investigación y Calidad en Salud (AICA) solicitó un informe basado en  evidencia sobre la seguridad de las vacunas recomendadas para la inmunización de rutina  de los adultos (incluyendo mujeres embarazadas), los niños y los adolescentes para  ser utilizado por la Oficina del Secretario de Salud para identificar las brechas en la evidencia.

En este artículo se aborda la seguridad de las vacunas recomendadas para el uso rutinario en niños de 6 años y  más pequeños: DTaP (difteria, tétanos y tos ferina acelular), hepatitis A, hepatitis  B, Haemophilus influenzae tipo b  (Hib), influenza (viva atenuada e inactivada), meningococo (conjugado  o polisacárido), MMR, neumococo  (conjugado o polisacárido), rotavirus, y varicela. Representa los  resultados de una revisión amplia y sistemática de la evidencia científica,  describe asociaciones estadísticas entre las vacunas y los eventos adversos  (EAs), e informa sobre cualquiera de los factores de riesgo  identificados.

Métodos

En 2011, el Instituto de Medicina (IDM) publicó un informe de consenso titulado Efectos Adversos de las Vacunas: Evidencia y Causalidad. Este informe evalúa la evidencia científica para EAs potencialmente  asociados con las vacunas de varicela, gripe, hepatitis  A, hepatitis B, virus del papiloma humano, MMR, meningocócica, tétanos, difteria y tos ferina.

Los autores informaron los hallazgos del IDM en relación con los niños y actualizaron esas conclusiones identificando y evaluando los estudios publicados después de las búsquedas del IDM. Los autores también identificaron los estudios y evaluaron la evidencia de las vacunas de neumococo, rotavirus, Hib, y polio inactivada (IPV) debido a que estas se recomiendan para niños de 6 años y menores.

Se buscó en las siguientes bases de datos: DARE (Base de Datos de Resúmenes de Revisiones de Efectos), la base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas, CENTRAL, PubMed, Embase, CINAHL (Enfermería y Ciencias de la Salud), Toxline (Literatura de toxicología en línea), y TOXFILE. El informe del IDM, las declaraciones del Comité Asesor de Prácticas de Inmunización, los prospectos de las vacunas, y los artículos de revisión estaban repletos de estudios.

Utilizando las palabras clave de la estrategia de búsqueda del IDM los autores actualizaron sus búsquedas para identificar estudios publicados más recientemente. Se utilizó la siguiente estructura: "término vacuna" Y "término salud" donde los términos de la vacuna incluyen el nombre técnico de la vacuna, descripciones generales de la vacuna de interés (por ejemplo, rotavirus Y vacuna), o con los nombres del fabricante; los términos de salud incluyen una lista de EAs potencialmente asociados con la vacuna. También incorporaron palabras clave generales de EAs a la lista de términos de salud tales como "seguro" o "seguridad", "efecto secundario" o "daño".

Los autores realizaron búsquedas desde un año antes de la publicación del informe del IDM hasta agosto de 2013. Con este enfoque, los autores desarrollaron una nueva estrategia de búsqueda para las vacunas que originalmente no estaban incluidas en el reporte IDM y buscaron en cada base de datos a partir de su creación hasta agosto de 2013.

Los términos de EA se basaron en los EAs reportados en los sistemas tales como el Programa de Compensación de Lesiones de Vacunas, el Sistema de Reporte de Eventos Adversos de Vacunas, y el Programa Centinela de la Administración de Alimentos y Drogas. Un Panel de Técnicos Expertos revisó la lista de los EAs del proyecto y sugirió EAs adicionales de interés.

Los autores incluyeron estudios que utilizaron vigilancia activa y tenían un mecanismo de control; los diseños elegibles fueron ensayos controlados, cohortes que comparaban un grupo vacunado con un grupo no vacunado, estudios de casos y controles, series de casos autocontrolados, y estudios observacionales que utilizaron la regresión para controlar los factores de confusión y probar varias relaciones al mismo tiempo (análisis de factor de riesgo multivariado). Las fuentes comunes de datos fueron los registros médicos, los reclamos del seguro de salud, y los registros del gobierno.

Para mantener la aplicabilidad en el contexto estadounidense actual, los autores excluyeron los estudios de formulaciones de vacunas nunca utilizadas o que ya no están disponibles en los Estados Unidos; por ejemplo, la vacuna de tos ferina de células enteras, la vacuna oral contra la polio y la vacuna conjugada del neumococo (PCV) 7.

El informe reciente del IDM, Programa de Vacunación y Seguridad de la Infancia: Preocupaciones de las Partes Interesadas, Evidencia Científica y Futuros Estudios, hace recomendaciones para la investigación futura de los calendarios de vacunación de la infancia y el efecto acumulativo, por lo que el actual proyecto se centró en las vacunas específicas, en lugar del efecto acumulativo.

Dos investigadores con experiencia en metodología de revisiones sistemáticas revisaron en forma independiente los títulos y los resúmenes identificados. Se recuperó el conjunto de sus selecciones. Estos investigadores revisaron de forma independiente el texto completo de los informes de los estudios y se reunieron para llegar a un consenso con respecto a la exclusión/inclusión.

Las controversias las resolvieron los investigadores principales y el equipo médico de expertos. Las características de los pacientes y de los estudio fueron resumidas por investigadores únicos y confirmadas por el líder del proyecto. Si un estudio informó la gravedad o si proveía información adecuada para que los investigadores categorizaran gravedad, los autores utilizaron como sistema de clasificación los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos para caracterizar EAs. La definición de "serios" difiere por tipo de EA; cada categoría de EA (por ejemplo, fiebre, cefalea) se califica en una escala de 5 puntos, siendo 1 muy leve y 5 muerte debido al evento.

El instrumento McHarm se utilizó para evaluar la calidad de los estudios con respecto a su evaluación de los EAs. Los estudios que informaron el momento y la gravedad y definieron los EAs mediante definiciones precisas y estandarizadas calificaron más alto que aquellos que no lo hicieron. Los autores evaluaron la fortaleza general de las pruebas utilizando la orientación sugerida por el AICA para su Programa de Efectividad en Salud como en 2013 (La guía se modificó ligeramente desde entonces.)

El método se basa en uno desarrollado por el Grupo de Trabajo de Evaluación de Recomendaciones y clasifica la evidencia basada en el riesgo de sesgo, la coherencia, la franqueza, la precisión, dosis-respuesta, los factores de confusión plausibles que disminuirían el efecto observado, la fuerza de la asociación, y el sesgo de publicación. Las posibles calificaciones son las siguientes:

Alta = alta confianza en que la evidencia refleja el verdadero efecto. Además es muy poco probable que la investigación cambie la confianza en la estimación del efecto.

Moderada = moderada confianza en que la evidencia refleja el verdadero efecto. La investigación adicional puede cambiar la confianza en la estimación del efecto.

Baja = baja confianza en que la evidencia refleja el verdadero efecto. Es probable que la investigación cambie la confianza en la estimación de efecto.

Insuficiente = la evidencia no está disponible o no permite una conclusión.

Es importante tener en cuenta que el informe IDM 2011 utiliza una terminología diferente para clasificar la fortaleza de las pruebas; la evidencia se clasificó como "apoyo convincente", "aceptación parcial", "inadecuado para aceptarla o rechazarla", o "rechazada" como una asociación causal.

También incluyeron estudios mecanicistas e informes de casos individuales para evaluar la plausibilidad biológica del EA y que esto se considere en adición a cualquier asociación estadística. Para cada vacuna discutida en el informe del IDM, los autores empezaron con los hallazgos del IDM y los modificaron, si era necesario, en base a cualquier evidencia adicional que identificaron.

Resultados

Se identificaron 20478 títulos a través de la búsqueda de literatura electrónica; revisión de publicaciones de productos; revisión del Comité Consultor de Prácticas de Inmunización de la Administración de Alimentos y Drogas, y otros sitios web; y las solicitudes de Paquetes de Información Científica de los fabricantes de medicamentos. De ellos, se excluyeron 17270 en la revisión del resumen o título por razones como "no se trata de una vacuna," "vacuna no incluida en este estudio" (formulaciones que no están disponibles en los Estados Unidos, recomendadas sólo para los viajes), o porque eran estudios en animales.

Con respecto a la revisión del texto completo de los restantes 3208 artículos, 392 fueron identificados como materiales de antecedentes y teóricos relevantes y apartados como referencias posibles para la Introducción; se excluyeron 2749 artículos.

El motivo de exclusión más frecuente fue la falta de diseño adecuado del estudio (1549): se excluyeron informes de casos individuales, revisiones no sistemáticas, y los estudios que utilizaron vigilancia pasiva. Muchas publicaciones (458) discutían sobre las vacunas de calendario recomendadas pero no informaron o evaluaron los EAs.

Se excluyeron 88 estudios sobre adultos o adolescentes, así como 11 estudios en niños con condiciones preexistentes tales como VIH, artritis juvenil, o cáncer, lo que dejó 67 estudios. Estos estudios se suman a los incluidos en el consenso del IDM 2011  Efectos adversos de las Vacunas: Evidencia y Causalidad.

Los autores presentan los resultados para cada vacuna en orden alfabético.

DTaP
El IDM estudió las vacunas que contienen toxoide diftérico, toxoide tetánico, y pertussis acelular solos y en combinación tanto en niños como en adultos. El comité del IDM no encontró evidencia que "favorece la aceptación" de las relaciones de causalidad para cualquier condición. Ellos encontraron evidencia que "favorece el rechazo" de una relación causal entre la diabetes tipo 1 y las vacunas que contienen toxoide diftérico, toxoide tetánico, y antígenos de pertussis acelular.  Los autores no encontraron estudios adicionales en niños que se hubieran publicado después de la fecha de búsqueda del IDM; la revisión de los autores apoya sus conclusiones.

Vacuna Hib
El IDM no estudió la seguridad de la vacuna Hib. Los autores identificaron 3 ensayos controlados de la vacuna Hib en niños; 1 era en los Estados Unidos, los otros 2 en Asia. Los resultados del ensayo de EE.UU. (N=5190) indicó que la vacunación contra Hib se asoció con enrojecimiento (odds ratio [OR] 2,71, intervalo de confianza 95% [IC] 1,57-4,67) e hinchazón (OR 9,44, IC 95% 4,9-18,19), pero no con hospitalizaciones. La vacunación no se asoció con fiebre alta, ni en el estudio de EE.UU., ni en el de Filipinas. Un ensayo en Vietnam encontró que la vacuna no se asociaba con EAs graves, incluyendo convulsiones, diarrea, infección fúngica, o enfermedad por reflujo gastroesofágico. No hubo otros EAs asociados con la vacunación contra Hib.

Hepatitis A
La vacuna contra la hepatitis A no fue analizada en el reporte del IDM sobre seguridad en vacunas. Los autores no identificaron estudios de niños que evaluaran la asociación de la vacuna de hepatitis A sola con los EAs. Sin embargo, los autores identificaron un análisis reciente que investigó posibles relaciones entre las vacunas Hib, PCV, MMR, DTaP, vacuna trivalente inactivada (VTI), hepatitis A, varicela y vacunas meningocócicas y púrpura trombocitopénica autoinmune en niños enrolados en 5 organizaciones de salud de EE.UU. La púrpura no se asoció con las vacunas en niños de 2 a 6 años, pero se asoció con la vacunación contra hepatitis A en niños de 7 a 17 años (tasa de incidencia 23,14, IC 95% 3,59-149,30; los hallazgos relacionados con otras vacunas se informaron en sus respectivas secciones). Este estudio proporciona evidencia de una asociación moderada entre la vacuna contra la hepatitis A y la púrpura en niños de 7 años a 17 años.

Hepatitis B
Aunque el IDM no identificó estudios epidemiológicos, la evidencia mecanicista "favorece la aceptación" de una relación causal entre la vacuna y la anafilaxia en personas sensibles a las levaduras. El estudio de 2011 del IDM encontró evidencia "insuficiente" de una asociación de la vacuna contra la hepatitis B con cualquier EA a corto o a largo plazo en niños. Una revisión del IDM de 2002 sobre la vacuna contra la hepatitis B y los trastornos neurológicos desmielinizantes llegaron a la conclusión de que la evidencia "favorece el rechazo" de una relación causal con un episodio o una recaída de la esclerosis múltiple.

Los autores identificaron 1 estudio publicado después de la búsqueda del IDM 2011: Gallagher y Goodman (2010) llevaron a cabo un análisis secundario de los datos de la Encuesta Nacional de Entrevistas de Salud sobre 7074 niños nacidos antes de 1999. El estado de vacunación y los resultados de salud fueron reportados por los padres. Los resultados fueron significativos para el riesgo de autismo en los niños que recibieron su primera dosis de la vacuna contra la hepatitis B durante el primer mes de vida (OR 3, IC 95% 1,11-8,13), en comparación con aquellos que recibieron la vacuna después del primer mes de vida o no la recibieron.

Los factores de protección significativos incluyen la etnia blanca no hispana (OR 0,36, IC 95%: 0,15-0,88) y la pertenencia a un hogar con 2 padres (OR 0,30, IC 95% 0,12-0,75). No está claro por qué los autores seleccionaron "primer mes de vida", como el único período de tiempo de vacunación estudiado, sin presentar análisis de otros períodos de tiempo o la comparación de "vacunados en algún momento" con "nunca vacunados." Debido al alto riesgo de sesgo y la baja calidad, este estudio presenta insuficiente evidencia de que la vacuna contra la hepatitis B está asociada con autismo.

VPI: vacuna antipoliomielítica inactivada
El IDM no estudió la vacuna VPI. La búsqueda de los autores identificó un estudio de casos y controles de >2000 niños con dermatitis atópica y una historia familiar de alergia en 12 países occidentales, que encontró que los recién nacidos inmunizados contra la poliomielitis presentaron mayor riesgo (OR 2,6, IC 95% 1,08-6,25) de sensibilidad a los alérgenos alimentarios. Esta relación no se mantuvo para los inmunizados contra la poliomielitis en etapas posteriores de la vida. Una serie de casos autocontrolados de bebés prematuros nacidos en Estados Unidos no encontró aumento del riesgo de sibilancias e infección respiratoria baja asociado con vacunación DTaP, VPI, Hib, varicela, PCV7, MMR, o VTI. En suma, la fuerza de la evidencia es insuficiente para determinar una asociación entre la vacuna contra la polio en los recién nacidos y la sensibilidad a los alérgenos alimentarios.

Vacunas contra la Influenza
La vacuna contra la gripe se administra en 2 formas: vacuna viva atenuada (VVA), administrada por vía intranasal, y la VTI, administrada por vía intramuscular. El IDM no encontró evidencia que "apoye de forma convincente" relaciones causales en la población pediátrica para cualquier EAs. Los autores identificaron 1 ensayo de la vacuna de gripe estacional (que incluyó una cepa de H1N1 [gripe porcina]) y 1 estudio de cohortes comparativo de la vacuna monovalente H1N1 de 2009 publicado después de las fechas de búsqueda del IDM; los estudios no encontraron ninguna evidencia de una asociación de las vacunas con EAs.

También reunieron los criterios de inclusión 6 estudios observacionales. Un estudio de 2011 del Reino Unido de 2336 niños no encontró asociación entre las vacunas contra la gripe y las convulsiones febriles; sin embargo, un estudio reciente utilizando la Base de Datos de Seguridad en Vacunas (BDSV) de EE.UU. encontró una asociación de la vacuna contra la gripe con convulsiones febriles, que se incrementaron con la administración concomitante de la vacuna neumocócica (PCV13).

En el grupo de edad de mayor riesgo (16 meses), la tasa estimada fue de 12,5 por cada 100000 dosis de VTI sin vacuna PCV13 concomitante, de 13,7 por 100000 dosis de PCV13 sin vacuna VTI concomitante, y de 44,9 por cada 100000 dosis para VTI y PCV13 en forma concomitante. En estudios grandes, de alta calidad postlicencia, tanto la VVA como la VTI se asociaron con trastornos gastrointestinales leves, como vómitos y diarrea de corta duración en los niños. La fuerza de la evidencia es moderada para estos EAs.