Tratamiento | 20 OCT 14

Asenapina una alternativa terapéutica para pacientes esquizofrénicos o bipolares

La asenapina se incluye entre los fármacos para considerar en el tratamiento agudo y de mantenimiento de los pacientes con esquizofrenia y en episodios maníacos o mixtos asociados con el trastorno bipolar tipo I.
Autor/a: Citrome L Fuente: Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology 10(6): 893-903, Jun 2014 Asenapine Review, Part I: Chemistry, Receptor Affinity Profile, Pharmacokinetics and Metabolism

Introducción y objetivos

La asenapina es un antipsicótico atípico de primera línea aprobado para el tratamiento agudo y de mantenimiento de los pacientes adultos con esquizofrenia. Asimismo, el fármaco se encuentra aprobado para tratar a los pacientes adultos con trastorno bipolar tipo I que cursan episodios agudos maníacos o mixtos, sola o en combinación con litio o valproato. Todos los antipsicóticos atípicos tienen afinidad por los receptores dopaminérgicos D2 y serotoninérgicos 5-HT2A.

Si bien las sustancias disponibles son antagonistas D2, el aripiprazol actúa como agonista parcial. No obstante, cada agente tiene características farmacodinámicas particulares que resultan en diferentes niveles de eficacia y tolerabilidad.

La presente revisión se llevó a cabo con el objetivo de evaluar las características de la asenapina en términos de estructura química, perfil de afinidad por los receptores, farmacocinética y metabolismo.


Métodos

El autor realizó una búsqueda de estudios en enero de 2014 que resultó en la identificación de 184 publicaciones sobre el metabolismo y el perfil farmacocinético de la asenapina. También, se consultó el prospecto de la sustancia y la información empleada por la Food and Drug Administration (FDA) para la aprobación del producto.


Resultados

La asenapina es un fármaco de la familia de los dibenzooxepino pirroles. Su fórmula química es C17H16ClNO-C4H4O4 y tiene un peso molecular de 401.84. Su solubilidad en agua es baja, en tanto que es soluble en metanol, etanol y acetona. Se comercializa como formulación racémica en comprimidos sublinguales de 5 mg o 10 mg, saborizados.

La asenapina tiene afinidad picomolar por los receptores 5-HT2C y 5-HT2A, subnanomolar por los receptores 5-HT7, 5-HT2B, 5-HT6 y D3 y nanomolar por los receptores D2, histaminérgicos H1 y H2, adrenérgicos alfa 1 y 2, D1, 5-HT5, 5-HT1A y 5-HT1B. La sustancia no tiene afinidad apreciable por los receptores colinérgicos muscarínicos y actúa como antagonista de todos los receptores mencionados.

La acción sobre los receptores 5-HT7 puede favorecer el funcionamiento cognitivo, en tanto que la acción sobre los receptores 5-HT2C también puede tener efectos favorables sobre la cognición y el estado de ánimo. La afinidad baja por los receptores muscarínicos resulta en la ausencia de efectos adversos anticolinérgicos, en tanto que el antagonismo H1 y alfa 1 adrenérgico puede provocar sedación. Si bien en antagonismo H1 podría generar aumento ponderal, este efecto no fue observado con frecuencia.

El antagonismo alfa 1 adrenérgico provocaría hipotensión ortostática y bradicardia refleja. La asenapina produciría corrientes inducidas por los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) en las neuronas piramidales. Esto tendría un efecto terapéutico sobre los síntomas cognitivos y negativos. Entre las interacciones farmacodinámicas de la asenapina, se menciona la combinación con el alcohol y otros agentes de acción central y el aumento del efecto de algunos antihipertensivos.

La creación de la formulación sublingual de asenapina tuvo lugar debido al metabolismo de primer paso hepático y gastrointestinal de la formulación oral. Luego de su administración sublingual, el comprimido se disuelve en segundos. La absorción es rápida y directa hacia la circulación y resulta en una biodisponibilidad del 35%. En cambio, la ingesta oral del comprimido genera una biodisponibilidad menor del 2%. Luego de administrar 5 mg de asenapina, la concentración máxima (Cmáx) es de 4 ng/ml y se alcanza luego de una hora (Tmáx). La vida media terminal se aproxima a las 24 horas y el estado estacionario ante la administración de 2 tomas diarias es alcanzado a los 3 días de tratamiento.

La ingesta de agua antes de los 10 minutos de administrado el comprimido disminuye la biodisponibilidad de la asenapina un 12% a 20%. De hecho, se recomienda no ingerir alimentos ni bebidas durante los 10 minutos posteriores a la administración. La ingesta de comidas con un contenido lipídico elevado antes de administrar la asenapina también puede disminuir la exposición al fármaco. Dicha exposición no es lineal al aumentar la dosis. En este sentido, se observó un aumento de la exposición a la sustancia de 1.7 veces al duplicar la dosis. La asenapina tiene un volumen de distribución elevado que indica su disposición extravascular, en tanto que el 95% del agente circula unido a las proteínas plasmáticas.

El metabolismo de la asenapina es rápido y genera compuestos hidroxilados y conjugados que no son activos desde el punto de vista clínico. La enzima principal que interviene en dicho metabolismo es la UDP glucuroniltransferasa 1A4 (UGT1A4). En menor medida, la asenapina es metabolizada mediante desmetilación y reacciones oxidativas catalizadas por las isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450 (CYP450) 1A2, 3A4 y 2D6.

Las vías renal y hepática contribuyen en igual medida con la eliminación del agente y sus metabolitos. La insuficiencia hepática grave se asocia con un aumento de más de 7 veces del área bajo la curva (ABC) de la asenapina. En cambio, la insuficiencia hepática leve o moderada no modificó el ABC.

La insuficiencia renal leve provocó cierto aumento de la exposición a la asenapina, en tanto que la insuficiencia renal moderada y grave generó un aumento insignificante. No se halló una correlación entre la exposición a la sustancia y la depuración de creatinina. En consecuencia, no se recomienda administrar asenapina a los pacientes con insuficiencia hepática grave, en tanto que no es necesario modificar la dosis en presencia de insuficiencia hepática leve o moderada o en pacientes con insuficiencia renal.

 

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