Diagnóstico y tratamiento | 03 NOV 14

Raquitismo en pediatría

Su causa es la ausencia de fosfato en las placas de crecimiento y en las superficies de mineralización ósea debido a insuficiente suministro de vitamina D, ya sea a partir de la exposición al sol o la dieta, es la causa principal.
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Autor/a: Charlotte Jane Elder, Nicholas J. Bishop The Lancet, Volume 383, Issue 9929, Pages 1665 - 1676, 10 May 2014
INDICE:  1. Desarrollo | 2. Referencias
Desarrollo

Introducción

Hace un siglo, el raquitismo afectó a más del 25% de los niños en el Reino Unido. Hoy en día, el raquitismo es una de las enfermedades no trasmisibles más comunes en los niños del mundo en desarrollo,  y se piensa que está de nuevo en alza en el Reino Unido, a pesar de que los últimos datos fiables muestran que el grado de aumento es escaso.

El raquitismo se caracteriza por deformidad ósea y retraso en el crecimiento. Deformidades de las extremidades inferiores tales como piernas en arco, rodillas valgas, y otros cambios pueden causar pronunciada discapacidad, y las niñas con deformidad pélvica pueden morir durante un parto obstruido. Pueden ocurrir efectos a largo plazo sobre la salud del esqueleto con reducción del tamaño y la masa del hueso que predispone a fracturas por osteoporosis más adelante en la vida.

La definición patológica del raquitismo, la falta de mineralización del hueso recién formado, significa que el osteoide preformado no está mineralizado (osteomalacia) y que la calcificación endocondral en el cartílago de crecimiento está ausente o reducida, con deformidad asociada de la placa de crecimiento. Estas características son el resultado de la deficiencia de vitamina D en la mayoría de los casos, por lo general con una historia clínica fácilmente discernible y características bioquímicas y cambios radiológicos asociados (Tabla 1).

Lo que queda poco claro es si existe un umbral absoluto para la vitamina D, por debajo del cual el raquitismo es inevitable; el raquitismo también puede ocurrir cuando la vitamina D está dentro del rango asociado con la máxima absorción de calcio, pero la ingesta de calcio es baja.

En raros casos, las anomalías que afectan principalmente el metabolismo del fostato o la mineralización del tejido óseo podrían ser la causa. La comprensión de las complejidades de la homeostasis del fosfato aún está en evolución. Este artículo abordará estas cuestiones y otras áreas de controversia, como la contribución de los niveles bajos de vitamina D a las fracturas en la infancia.


Contexto histórico

La descripción original del raquitismo es atribuida diversamente a Whistler o Glisson, ambos ejerciendo en Inglaterra a mediados del 1600. El origen de la palabra en sí es poco claro, posiblemente en relación con el término alemán "wricken" que significa “torcido”. Glisson diferenció claramente el raquitismo del escorbuto infantil en base a observaciones post-mortem, aunque su tratamiento recomendado de ligaduras de lana de cordero a las piernas era claramente inadecuado.

En 1861-62, Trousseau identificó la ausencia de la luz solar y la mala nutrición como probables causas de raquitismo y sugirió remedios apropiados, incluyendo el aceite de hígado de bacalao. En 1890, Palm comentó sobre la relación entre el aumento de la latitud (y por lo tanto la disminución de la exposición al sol) y el raquitismo. Hess y Unger en 1916 realizaron un estudio controlado aleatorizado y mostraron los efectos positivos del aceite de hígado de bacalao sobre el raquitismo clínico en el distrito de Columbia de Nueva York, antecediendo a la obra clásica de Mellanby quien creó y luego curó el raquitismo en perros privados de la luz del sol y alimentados con papillas.

Hess y Unger también curaron el raquitismo infantil a través de la exposición a la luz solar. Daniels y colegas observaron que los lactantes alimentados con aceite de hígado de bacalao, además de su dieta normal, crecían más rápidamente que aquellos que recibían la misma dieta sola.

En 1932, Windaus caracterizó químicamente a la vitamina D2 y a la vitamina D3, hecho sucedido por los estudios clínicos de Jeans y Stearns en orfanatos americanos en los que lactantes con alimentación fluida recibieron diferentes dosis de vitamina D2 o vitamina D3. Los lactantes que recibieron 8,5-10 µg (340 a 400 unidades) de vitamina D al día tenían un promedio de 2 cm más de largo al año de edad que los niños que recibieron 1,5 -3,4 µg (60 a 135 unidades).

Los lactantes con la dosis más baja expuestos a la luz solar crecieron más rápidamente que aquellos con la mayor dosis que no fueron expuestos a la luz solar. En  posteriores estudios, los lactantes que recibieron dosis mayores a 45 µg por día (1800 unidades por día) crecieron menos rápidamente, y su tasa de crecimiento mejoró cuando la dosis se redujo a 10 - 15 µg por día (400 a 600 unidades por día). Estudios recientes no han mostrado un crecimiento más lento con estas dosis más altas. Los regímenes de dosis iniciales se reflejan en las actuales ingestas diarias recomendadas para el Reino Unido.


Metabolismo y acciones de la vitamina D

La vitamina D2 (ergocalciferol) se obtiene sólo de la dieta, mientras que la vitamina D3 (colecalciferol) se encuentra en el aceite de hígado de bacalao y pescado graso y es la forma sintetizada en la piel. La luz del sol, específicamente los rayos ultravioleta B en el rango de 290-315 nm, convierte el 7-dehidrocolesterol en pre-vitamina D3.

A una temperatura normal de la piel, la pre-vitamina D3 se isomeriza térmicamente durante un período de horas a vitamina D3. Aunque se podría esperar un aumento de los efectos biológicos de la forma natural (vitamina D3), en la década de 1930 Jeans y Stearn añadieron una u otra forma a la leche y las dos fueron igualmente efectivas en la prevención del raquitismo y en la mejora del crecimiento lineal, y ambas tienen efectos equivalentes a concentraciones plasmáticas de 25 – hidroxi vitamina D (calcidiol, 25OHD) elevadas.

La vitamina D se une a la proteína de unión de la vitamina D y es transportada al hígado para su 25 - hidroxilación (la principal enzima es la CYP2R1) y luego al riñón. El complejo proteína de unión de la vitamina D - 25OHD es excretado y luego reabsorbido en el túbulo proximal a través de los receptores endocíticos megalina y cubilina, donde es sometido a 1 - hidroxilación por la CYP27B1 resultando en el metabolito activo 1,25-hidroxi vitamina D (calcitriol,1,25 (OH)2D). La ausencia de la enzima CYP27B1 resulta en raquitismo vitamina D dependiente  tipo 1A y su tratamiento requiere el uso de calcitriol o de 1α - calcidol.

La 1,25 (OH)2D se une al receptor de la vitamina D, la cual heterodimeriza con el receptor de ácido retinoico para formar un complejo ligando-receptor que se dirige específicamente a elementos de respuesta en el genoma. Las mutaciones en el dominio de unión al ligando del receptor de vitamina D que resultan en raquitismo se pueden superar en algunos casos con altas dosis de calcitriol; sin embargo, las mutaciones en el dominio de unión del ADN no suelen responder a este tratamiento.

Los lactantes afectados presentan hipocalcemia y raquitismo severo, y son típicamente alopécicos. Tales niños necesitan altas dosis de infusiones de calcio por vía intravenosa todos los días hasta los 2 años de edad, y luego altas dosis orales de calcio. Se han descripto casos raros con receptor de vitamina D intacto, pero con interacción con proteínas anormales previniendo o reduciendo la transcripción. Tanto la 1,25 (OH)2D como la 25OHD son degradadas inicialmente por la enzima vitamina D 24 -hidroxilasa, codificada por la CYP24A1, cuya ausencia puede causar hipercalcemia idiopática infantil.

La principal acción de la 1,25 (OH)2D es aumentar la absorción de calcio a nivel intestinal por  regulación hacia arriba del canal de calcio TRPV6, el transportador intracelular calbindina D, y la bomba de calcio PMCA1b para mover el gradiente de concentración de calcio de los enterocitos al suero.

La absorción de calcio se reduce en un 70-75% en animales sin el receptor de la vitamina D; sin embargo, la posibilidad de que haya un umbral de 25OHD o de 1,25 (OH)2D para la reducción de la absorción de calcio no está clara.

La absorción de calcio fraccional en niños con bajas concentraciones de 25OHD (25-50 nmol/L) es de 0,34 en comparación con 0,28 a altas concentraciones de 25OHD (50-80 nmol/L), es decir, se absorbe más calcio de la dieta a menores concentraciones de 25OHD que a concentraciones más altas. Need y colegas revisaron los registros de 319 adultos con datos sobre la absorción integral de calcio y el perfil óseo y concluyeron que la absorción de calcio no cae hasta que la concentración de 25OHD es menor a 10 nmol/L; sin embargo, ya que no se ha realizado un trabajo similar en la población pediátrica y que las necesidades de calcio de los adultos son más bajas que las de los niños, no está claro cómo esto se extrapola a los niños en crecimiento.

Además, la 1,25 (OH2)D actúa en concierto con factores derivados de osteoblastos para aumentar la resorción ósea osteoclástica. Por lo tanto, el papel de la vitamina D en la homeostasis ósea parece ser principalmente mantener las concentraciones séricas de calcio por arriba del umbral a partir del cual se producen las alteraciones neuromusculares.


Fisiopatología

La ausencia de fosfato resulta en los cambios característicos de la placa de crecimiento observados en el raquitismo. Sabbagh y colaboradores investigaron diferentes modelos en ratones (depleción dietaria, hipofosfatemia ligada al X, y eliminación del receptor de vitamina D) y mostraron que el defecto unificador fue el fracaso de los condrocitos hipertróficos para someterse a la apoptosis, un proceso que es dependiente de la fosforilación de la caspasa 9 en dichas células. En la deficiencia de vitamina D el fosfato en ayunas es bajo, con pérdida del fosfato desde el riñón, así como con elevación de la hormona paratiroidea en respuesta a la disminución de la oferta de calcio.

Algunas de las formas determinadas genéticamente de raquitismo hipofosfatémico pierden fosfato como resultado de la inhibición del co-transportador renal de sodio-fosfato. En estas formas de raquitismo, existen concentraciones circulantes aumentadas de factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FCF23), un miembro de los factores endocrinos de crecimiento fibroblástico que no tienen dominios de unión de sulfato de heparina, y por lo tanto no se limitan a la matriz extracelular.

La unión del FCF23 al receptor del factor de crecimiento de fibroblastos requiere la presencia del αklotho; la ausencia ya sea del αklotho o del FCF23 en el hombre resulta en hiperfosfatemia y calcificación ectópica. La secreción de FCF23 es estimulada por el aumento de la ingesta de fosfato, por la 1,25 (OH)2D y por la hormona paratiroidea en algunos estudios.

A su vez, el FCF23 regula hacia abajo a la enzima CYP27b1 renal que crea la 1,25 (OH)2D y regula hacia arriba a la 24-hidroxilasa que destruye la 1,25 (OH)2D. Aunque se requiere de fosfato para la curación de la placa de crecimiento, la osteomalacia y la inclinación hacia la  deformidad de huesos largos en niños con raquitismo hipofosfatémico requiere de la 1,25 (OH)2D para resolver.

En los sitios de remodelación ósea, donde el hueso nuevo reemplaza al hueso viejo, y en la superficie perióstica ósea, la ausencia de fosfato resulta en la falla de la mineralización del componente fibroso del hueso, el osteoide. Se cree que el equilibrio de los inhibidores de la mineralización, tales como pirofosfato y fosfato, en la iniciación y propagación de la deposición de cristales minerales en la matriz ósea se encuentra bajo control local.

Los miembros de la familia de proteínas SIBLING (pequeño ligando de unión a integrina, glicoproteína ligada a N), que incluyen a la proteína de la matriz de la dentina 1, tienen un papel importante en la regulación de la mineralización del tejido óseo a través del balance del fosfato y de los inhibidores de la mineralización en la superficie del hueso. Las mutaciones de la proteína de la matriz de la dentina 1 resultan en raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo tipo 1. Sin embargo, con excepción de esta proteína, las proteínas SIBLING alteradas no producen un fenotipo raquítico en el hombre.

Todas las proteínas SIBLING contienen una fracción de matriz extracelular fosfoglicoproteica rica en ácido serina aspartato (conocida como ASARM) o una fracción peptídica escindible. El péptido ASARM se une fuertemente a la hidroxiapatita, puede inhibir directamente la mineralización ósea, puede provocar hipofosfatemia a través de la inhibición del co-transportador renal de sodio - fosfato, y podría ser un sustrato para el PHEX.

La similitud entre los fenotipos clínicos y bioquímicos en el raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X y en el raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo tipo 1 sugiere que el PHEX y la proteína de la matriz de la dentina 1 actúan en la misma vía para regular la expresión del FCF23. La proteína de la matriz de la dentina 1 y el FCF23 se expresan principalmente en los osteocitos localizados en la profundidad ósea y el PHEX en osteoblastos situados en la superficie ósea. El proceso de mineralización osteoide afecta el desarrollo de los osteoblastos que se convertirán en osteocitos.

Los procesos en los que se basan las interacciones son por lo tanto espacial como temporalmente complejos y podrían afectar otros aspectos de la estructura ósea. Cabe destacar que las radiografías de los huesos de pacientes con raquitismo hipofosfatémico heredado a menudo muestran esclerosis más que la osteopenia típica de las formas de enfermedad de la vía de la vitamina D.

La hipofosfatasia infantil, en la que la ausencia o deficiencia severa de fosfatasa alcalina tisular inespecífica resulta en insuficiencia para despejar el pirofosfato y otros inhibidores de la mineralización, se presenta con un fenotipo raquítico severo en los primeros días y meses de vida; las formas perinatales e infantiles tienen una tasa de mortalidad superior al 50%. Se ha reportado que la terapia de reemplazo con enzima recombinante orientada al hueso presenta algunos beneficios.

Tabla 1: Historia clínica y examen para el raquitismo inducido por deficiencia de vitamina D

Raquitismo en lactantes prematuros

El raquitismo se ha descripto repetidamente en los recién nacidos prematuros. Claramente, el suministro inadecuado de sustratos minerales, más que la deficiencia de vitamina D, es la causa principal. La mayoría de los lactantes afectados nacen con menos de 28 semanas de gestación o han tenido muchas dificultades que resultan en un retraso en el establecimiento de la alimentación enteral, y algunos podrían tener una enfermedad pulmonar crónica que requiere el uso de esteroides y diuréticos causando hipercalciuria.

Los niños con esta historia, y en particular aquellos que desarrollan hiperbilirrubinemia conjugada, presentan un aumento del riesgo de fracturas. El riesgo de fractura está probablemente aumentado aún más en estos niños por los períodos de inmovilización asociados con la enfermedad durante su estadía hospitalaria. Las fracturas de las costillas pueden estar ocultas y ser consecuencia de la fisioterapia.

La prevalencia de este tipo de fracturas al alta es poco clara porque las radiografías de tórax a la salida de la unidad neonatal no son una parte rutinaria de la atención; sin embargo, datos recientes sugieren que alrededor del 2% tiene fracturas de costillas en el primer año de vida.

Raquitismo, bajo nivel de vitamina D, y fracturas en lactantes nacidos a término

La medida en que la mineralización osteoide reducida disminuye la fuerza ósea en los primeros estadíos del raquitismo no está clara. Casos de una fractura, pero no de varias, han sido notificados en lactantes y niños con raquitismo. No se ha reportado asociación entre los niveles bajos de vitamina D en ausencia de raquitismo y el aumento de riesgo de fractura durante la infancia. Los datos sobre la frecuencia de raquitismo clínico en los lactantes que presentan hipocalcemia inducida por deficiencia de vitamina D son escasos, y los datos sobre el riesgo de fracturas posteriores están ausentes. Estas importantes cuestiones deben ser aclaradas.

Estos datos son necesarios tanto para aconsejar a los padres sobre el manejo de los lactantes con un riesgo potencialmente mayor de fractura, como para aclarar mejor el grado en que las medidas bioquímicas tales como la concentración baja aislada de 25OHD deben ser tenidas en cuenta en casos de sospecha de abuso infantil.

Trabajar con la definición de deficiencia de vitamina D

El consenso es que, como es la forma circulante de vitamina D con la vida media más larga, la 25OHD sérica es el marcador más adecuado del estado de la vitamina D. La controversia continúa, sin embargo, acerca de la definición de los umbrales de 25OHD para la suficiencia y deficiencia de vitamina D.

Qué se considera como normal depende del criterio de valoración clínica de interés, y se han propuesto umbrales de 25 a 100 nmol/L. El valor puede diferir en consideración de la salud general óptima y la buena salud ósea o en base a la necesidad de prevenir el raquitismo y la osteomalacia. La mayoría de los estudios en búsqueda de un estado óptimo de vitamina D para una buena salud han sido realizados en adultos y es probable que el valor de los niños difiera y varie con la edad.

Los autores desconocen la concentración absoluta de 25OHD que inequívocamente confiere una buena salud general u ósea en los niños. Claramente, a medida que la vitamina D disminuye, el riesgo de problemas de salud aumenta, pero hay muchos ejemplos de concentraciones muy bajas de 25OHD sin evidencia de raquitismo.

Entre los pediatras del Reino Unido, parece haber un acuerdo incipiente de que una 25OHD sérica de menos de 25 nmol/L representa deficiencia con una mayor probabilidad de raquitismo, mientras que menos de 50 nmol/L representa insuficiencia. A nivel mundial, existe apoyo para un mayor punto de corte pero diferentes organizaciones defienden diversas definiciones. La Guía de Práctica Clínica de la Sociedad de Endocrinología del 2011 (EE.UU.) define un valor mayor a 72,5 nmol/L como óptimo, menor a 50 nmol/L como deficiente, y concentraciones intermedias como insuficientes.

El Instituto de Medicina (EE.UU.) considera a las concentraciones de 25OHD menores a 30 nmol/L como deficiencia, punto de corte apoyado por los gobiernos de EE.UU. y de Canadá, y de manera similar la Sociedad de Endocrinología Pediátrica Lawson Wilkins, actualmente Sociedad de Endocrinología Pediátrica, define deficiencia como menos de 37,5 nmol/L e insuficiencia entre 37,5 nmol/L y 50 nmol/L.

Algunos médicos abogan la identificación de concentraciones de 25OHD séricas que indiquen un aumento del riesgo de eventos adversos en lugar de definir la deficiencia. La falta de consenso demuestra la importancia de tener en cuenta las covariables, como la ingesta de calcio, y de la falta actual de estudios controlados a gran escala mostrando los beneficios de la vitamina D administrada, ya sea en el hueso o en la salud general de los niños de diferentes edades.

Causa de raquitismo por deficiencia de vitamina D

La vitamina D fetal es adquirida por completo de la madre y sus concentraciones dependen del estado de la vitamina D materna, que a menudo es baja en las mujeres en edad fértil. La 25OHD materna atraviesa la placenta y experimenta una conversión placentaria a 1,25(OH)2D. Al nacer, las concentraciones de 25OHD en sangre de cordón se correlacionan estrechamente con las concentraciones maternas y varían del 68% al 108%.

Las madres repletas de vitamina D dan a luz niños repletos de vitamina D, y ocurren casos raros de raquitismo congénito en bebés nacidos de madres osteomalácicas. La leche materna es una fuente pobre de vitamina D, conteniendo menos de 1.5 µg/L (60 UI/L), a menos que las madres estén tomando dosis cercanas a las farmacológicas de 100 µg/día (4.000 unidades por día) de vitamina D. Los niños nacidos de madres repletas de vitamina D tendrán concentraciones séricas de vitamina D consistentes con deficiencia después de solo 8 semanas de alimentación materna exclusiva.

La exposición a la luz solar se reduce al vivir en la latitud, porque la síntesis de vitamina D se produce insignificantemente en latitudes mayores a 35° en el hemisferio norte y mayores de 32° en el hemisferio sur durante los meses de invierno.

La cobertura por costumbres religiosas o culturales y como medida de protección solar reduce sustancialmente la exposición cutánea a la luz ultravioleta B, al igual que el uso de protector solar.

La contaminación atmosférica en naciones en rápido proceso de industrialización podría recapitular los problemas del Reino Unido desde hace un siglo. La misma cantidad de síntesis de vitamina D exige un aumento de la exposición solar en individuos de piel oscura en comparación con los individuos de piel clara.

La fisiopatología del raquitismo es tal que es más aparente, y por lo tanto clínicamente más evidente, en períodos de máximo crecimiento, en particular en los primeros 2 años de vida, y también durante el estirón de la adolescencia. La presentación más típica para un niño con raquitismo es en el contexto de una insuficiencia materna debido a piel oscura, sin suplementos durante el embarazo, y con lactancia materna a largo plazo sin suplementación del lactante.

Hipocalcemia y deficiencia de vitamina D

La primera presentación es la hipocalcemia neonatal (temprana, a menos de 1 semana de vida; tardía, a las 2-4 semanas), lo que puede dar lugar a temblores o progresar a convulsiones generalizadas. Maiya y colegas informaron de una serie de 16 pacientes con insuficiencia cardíaca con compromiso de vida secundaria a hipocalcemia y presunta deficiencia de vitamina D.

En un estudio retrospectivo de 11 años de duración con casos de 126 niños que se presentaron con deficiencia de vitamina D (< 50 nmol/L) o raquitismo en los centros pediátricos de Sydney, Australia, las convulsiones por hipocalcemia fueron la presentación más común observada en un tercio de los casos. En la región central oeste del Reino Unido, Callaghan y colegas reportaron que una cuarta parte de las presentaciones con  síntomas de deficiencia de vitamina D eran debido a convulsiones por hipocalcemia, aunque las piernas arqueadas fueron frecuentes (46%).

Medición de los niveles de vitamina D

Aunque la 1,25(OH)2D es el producto activo de la síntesis de vitamina D, su cuantificación se ve obstaculizada por su presencia en cantidades picomolares (la 25OHD circula en nanomoles) y una vida media sustancialmente más corta que la 25OHD. Además, como paso limitante en la síntesis de la vitamina D, la concentración de 25OHD necesita ser reducida sustancialmente antes de que haya cualquier efecto en las concentraciones séricas de 1,25(OH)2D, que pueden ser engañosamente normales o aún altas debido a hiperparatiroidismo.

La medición de 25OHD es analíticamente difícil. Hasta hace poco, no había métodos o materiales de referencia estándar, resultando en mucha variabilidad entre laboratorios. Hoy en día, la técnica gold estándar para la medición del estado de la vitamina D, y que permite la medición separada de 25OHD total, 25OHD2 y 25OHD3, es la espectrometría de masas-cromatografía líquida con dilución de isótopos (EM/EM-CL).

El método EM/EM-CL no está exento de problemas. Diferentes laboratorios utilizan diversos métodos, causando una alta variabilidad entre laboratorios, con datos del Sistema Internacional de Aseguramiento de la Calidad de la Vitamina D mostrando sobre-estimaciones y sub-estimaciones. Además, las técnicas de extracción presentes no remueven la 3-epi-25OHD (no detectada usualmente por inmunoensayo), que inicialmente se pensó que estaba presente en sólo el 22,7% de las muestras infantiles (contribuyendo en un 8,7 - 61,1% a la 25OHD total), pero más recientemente se informó que contribuye en aproximadamente el 5% del total de 25OHD (rango 0 – 25,5%) en un 99% de las muestras de pacientes de todas las edades. La actividad biológica del epímero 3 es poco clara.


Incidencia y prevalencia

Los datos exactos de incidencia y prevalencia son socavados por la ausencia de un instrumento de detección robusto, sin consenso mundial para un punto de corte para la deficiencia de vitamina D, y confusión acerca de la diferencia entre deficiencia de vitamina D y raquitismo. A nivel mundial, la incidencia de raquitismo parece estar en aumento, aunque no hay buenos datos actualizados disponibles.

Los valores de prevalencia publicados anteriormente varían desde el 70% en Mongolia, hasta el 42% en Etiopía, 9% en Nigeria, 3,3% en Gambia, y 2,2% en Bangladesh. En el noroeste de Inglaterra, se informó que el 1,6% de la población predominantemente asiática tenía raquitismo. En Hokkaido, en el norte de Japón, una estimación de la incidencia de raquitismo fue de nueve niños por 100.000 entre 1999 y 2004 para los niños menores de 4 años de edad. En Dinamarca, la incidencia media durante 20 años fue de 2,9 casos por 100.000 niños por año, y 5,8 casos por 100.000 niños por año en aquellos menores de 3 años. En el este de Turquía, la prevalencia de raquitismo en los niños que acudieron a consulta externa pediátrica fue del 0,1%.

Un estudio de vigilancia de Australia estimó la incidencia general de la deficiencia de vitamina D y el raquitismo en los niños menores de 15 años de edad como 4,9 casos por 100.000 niños al año, 98% de los cuales eran de piel morena u oscura. La Encuesta Nacional de Nutrición y Dieta del Reino Unido del 2011 midió la 25OHD sérica en 160 jóvenes de entre 11 a 18 años e informó una media de 44,6 nmol/L para los varones y 42,2 nmol/L para las niñas, mostrando amplia insuficiencia y probable deficiencia.

El aparente aumento del raquitismo se ha visto en todo el mundo. La ocurrencia de raquitismo deficiente de vitamina D en las áreas de los trópicos donde las costumbres culturales y religiosas no impiden la exposición adecuada a la luz del sol ha llevado a la sugerencia de un rol casual para una dieta baja en calcio y rica en fitato.

Un estudio reciente de casos y controles realizado en la India no mostró diferencias en las concentraciones de 25OHD, pero si un ingreso dietario mucho más bajo de calcio y más alto de fitatos en el grupo con raquitismo. Se han observado menores concentraciones de calcio en la leche materna de madres de niños raquíticos. Se ha reportado que los cambios raquíticos radiológicos y bioquímicos vistos en los niños hipocalcémicos con suficiente vitamina D (> 25 nmol/L) resuelven rápidamente con la administración de suplementos de calcio a diferencia de con la vitamina D sola, aunque la combinación de ambos fue más efectiva.

El aumento de los casos en los países de altos ingresos se debe probablemente a la mayor circulación de individuos de piel más oscura a climas más templados, ya que personas de origen afro-caribeño y asiático en Europa y de origen afro-americano en América del Norte son en general citadas en las series de casos publicadas. El número de inmigrantes continúa aumentando en el Reino Unido, con datos del censo de 2011 que muestran que el 13% de la población del Reino Unido es ahora nacida en el extranjero, con el mayor número procedente de la India, Polonia y Pakistán.


Tratamiento

El tratamiento del raquitismo inducido por deficiencia de vitamina D es sencillo y económico y por lo general implica una preparación oral de vitamina D con suplementos de calcio en niños con ingesta dietética pobre o evidencia de hipocalcemia. La elección de la preparación de vitamina D, ergocalciferol o colecalciferol, y el régimen de dosis son temas polémicos.

Han surgido preocupaciones acerca de la efectividad del ergocalciferol en comparación con el colecalciferol, en términos de capacidad para aumentar las concentraciones de 25OHD y precipitar la caída de las concentraciones séricas después de la finalización del tratamiento.

Otros han reportado que el aumento de la 25OHD después de la administración de ambas formas es equivalente, incluyendo dos estudios en poblaciones pediátricas. La mayoría de los documentos de consenso y las directrices de suplementación o tratamiento no recomiendan una forma sobre la otra. Aparte de los estudios de Jeans y Stearns, no existen datos para un resultado funcional que compare las dos formas.

El Formulario Nacional Británico para Niños recomienda cualquier forma de calciferol en dosis de tratamiento por 8-12 semanas, después de las cuales deben utilizarse dosis suplementarias, que los autores recomiendan continuar hasta la finalización del crecimiento lineal.

En términos prácticos, la deficiencia de vitamina D necesitará más tiempo para corregirse con una menor ingesta de vitamina D; como resultado, se sugiere realizar un tratamiento escalonado con vitamina D que tenga en consideración los cambios relacionados con la edad en el tamaño corporal y la tasa de crecimiento (Tabla 2). La insuficiencia de vitamina D (< 50 nmol/L, pero > 25 nmol/L) por lo general se trata con dosis de suplementación más que con dosis de tratamiento.

El Formulario Nacional Británico para Niños recomienda que todos los pacientes que reciben dosis farmacológicas tengan inicialmente un control del calcio sérico una o dos veces a la semana, al igual que cuando el niño tenga náuseas o vómitos. La práctica local de los autores es no supervisar a los pacientes asintomáticos y hacer un perfil óseo y de 25OHD poco después de la finalización del tratamiento.

En los EE.UU., donde se cuenta con una población de diversos orígenes étnicos, las Guías de Práctica Clínica de la Sociedad de Endocrinología recomiendan el uso de vitamina D2 o vitamina D3 a una dosis de 2000 UI por día o 50.000 UI por semana durante 6 semanas en lactantes de 0-1 años, seguido de una ingesta de mantenimiento de 400 UI por día; se recomienda el mismo esquema para los niños de 1 a 18 años, pero con una dosis de mantenimiento de 600 UI por día.

No se recomienda la administración de vitamina D por inyección intramuscular como una medida de rutina en los niños. La “Terapia Stoss” ("impulso" en alemán) con 600.000 unidades de vitamina D puede dar lugar a hipercalcemia y nefrocalcinosis.

No hay lugar para el uso rutinario de preparaciones 1α - hidroxiladas, como alfacalcidiol o calcitriol, en el tratamiento del raquitismo causado por deficiencia de vitamina D. Estos fármacos se utilizan en el tratamiento del raquitismo hipofosfatémico con FCF23 elevado y en raros defectos de la vía de la vitamina D; también podrían tener un lugar en el tratamiento agudo de la cardiomiopatía hipocalcémica.

Tratamiento del raquitismo hipofosfatémico

En las formas de raquitismo hipofosfatémico asociado con aumento del FCF23 sérico, se requiere la sustitución del fosfato junto con el uso de calcitriol o 1α-calcidiol. Se necesita una revisión periódica en un centro pediátrico especializado en metabolismo óseo para controlar el crecimiento, la deformidad ósea, y las complicaciones asociadas con estos trastornos y su tratamiento, incluyendo abscesos radiculares, craneosinostosis, nefrocalcinosis, e hiperplasia de la glándula paratiroides.

Equilibrar la ingesta de fosfato con la de 1α-calcidiol puede ser difícil especialmente durante los períodos de rápido crecimiento. La deformidad con inclinación resultante en genu varo con una distancia intercondilar de más de 12 cm es probable que requiera corrección quirúrgica; dicha intervención debe hacerse sólo cuando la enfermedad ósea está bajo control. Una buena guía de manejo clínico se publicó en el 2010.

La terapia con anticuerpos anti-FCF23 ha sido evaluada en modelos murinos de raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X (ratón HYP) y demostró corregir la hipofosfatemia y restaurar la conversión de 25OHD a 1,25(OH)2D, y restaurar el crecimiento longitudinal con mejoría de la osteomalacia. Se ha completado un ensayo fase 1 de dosis única escalonada en adultos, pero aún no ha sido reportado (NCT00830674).

Prevención

La prevención del raquitismo se puede resumir en una adecuada ingesta dietética y exposición a la luz solar. Sin embargo, estos métodos se ven complicados por las campañas de salud pública de alto perfil que asesoran evitar la luz del sol, la necesidad de diferentes estrategias culturalmente sensibles para los grupos de riesgo, y la variación en las guías internacionales de la ingesta diaria recomendada de vitamina D. El cribado de la población no es una opción viable debido a la falta de consenso sobre el punto de corte diagnóstico y de una prueba con niveles adecuados de sensibilidad y especificidad, y los pocos datos a largo plazo para las secuelas de la baja concentración de 25OHD en suero.

Las exhortaciones para exponer la piel a una luz solar adecuada fallan debido a que son contra-culturales, están en desacuerdo con las campañas contra el cáncer de piel, o son inadecuadas debido a la latitud o la temporada.

Evidencia epidemiológica fuerte que vincula la exposición al sol y el cáncer de piel ha llevado a la Asociación Americana de Pediatría a apoyar la directriz que restringe la exposición a la luz solar en los niños y la promoción de la administración de suplementos de vitamina D a lo largo de la infancia.

Estudios en adultos del noroeste de Inglaterra (latitud de 53,5° N) han demostrado que la exposición a la luz solar a niveles recomendados (15 min de exposición sin sombra al mediodía 3 veces por semana con un 35% de superficie de piel expuesta), al tiempo que mejora la concentración de 25OHD es adecuada para las personas de piel blanca, dejando a los participantes del Sur de Asia (n = 15) insuficientes de vitamina D (< 50 nmol/L). El aumento en tres veces de la exposición logró la suficiencia en sólo un cuarto de la cohorte del sur de Asia, mostrando que el consejo de la exposición al sol debe adaptarse al grado de pigmentación de la piel, pudiendo ser inadecuado para una gran proporción de la población.

Las mejoras en la calidad del aire favorecen el acceso de la luz ultravioleta B a la piel. La Ley de Aire Limpio de 1956 en el Reino Unido se cree que ha contribuido a una reducción de los casos de raquitismo desde entonces, por lo que intervenciones gubernamentales similares en los países de rápida industrialización podrían mejorar los valores de 25OHD en la población.

Las directrices mundiales y la ingesta recomendada de vitamina D durante el embarazo varían. Las dosis de suplementación aconsejadas están entre 5 y 100 µg por día (200-4000 UI por día); muchos organismos de asesoramiento recientemente aumentaron la típica dosis de 5-10 µg por día (200-400 UI por día), la cual ha demostrado ser insuficiente para lograr una concentración óptima en sangre de 80 nmol/L (32 ng/mL).

El límite superior considerado como seguro para las mujeres embarazadas y mujeres lactantes se incrementó en Europa después de un gran ensayo de control aleatorio en el que se observó que 100 µg por día (4.000 UI por día) era la dosis más efectiva para lograr suficiencia en ausencia de cualquier evento adverso.

El nivel superior de ingesta asesorado por el Instituto de Medicina de los EE.UU. es similarmente 100 µg por día (4000 UI por día). Un ensayo controlado aleatorio que evalúa la suplementación con dosis más altas está en curso (NCT01060735). Queda establecer los efectos a largo plazo de tal suplementación sobre el esqueleto fetal expuesto.

Aunque sigue habiendo preocupación por la baja adherencia a los programas de suplementación, se han demostrado reducciones en la prevalencia del raquitismo y de la deficiencia de vitamina D sintomática después de las campañas de suplementación universales y dirigidas.

La OMS recomienda la lactancia materna exclusiva hasta los 6 meses de edad. Un lactante de 3,5 kg que ingiere 150 ml/kg/día de leche materna por lo tanto recibiría un poco más de 0,75 µg por día de vitamina D (30 UI por día), menos de la ingesta observada como inadecuada para apoyar el crecimiento lineal normal en los estudios de Jeans y Stearns (inadecuada, 1,5 -3,4 µg por día [60-135 UI por día]; adecuada 8,5 -15 [340-600 UI por día]).

Para aumentar suficientemente la concentración de vitamina D en la leche materna, la suplementación materna tendría que estar en el rango de 100-160 µg por día (4.000 a 6.400 UI por día), pero estas dosis se han probado sólo en estudios piloto y por lo tanto se recomienda la suplementación de los lactantes alimentados a pecho.

El consejo del Departamento de Salud del Reino Unido, basado en el consenso de posición del Comité Científico Asesor sobre Nutrición del 2007, es comenzar la suplementación de los niños amamantados desde los 6 meses de edad. En el año 2012, una carta de los Médicos Jefes del Reino Unido a los médicos de familia, visitadores médicos, farmacéuticos y enfermeras de práctica estableció que "los bebés amamantados pueden necesitar recibir gotas conteniendo vitamina D desde el mes de edad, si su madre no ha tomado suplementos de vitamina D durante el embarazo".

El consumo adecuado no se logrará con la lactancia materna sin suplementación en ausencia de una exposición solar adecuada y por lo tanto el consejo es inconsistente con los datos originales publicados y confuso para los profesionales de la salud.

La sobredosis de vitamina D causará hipercalcemia y nefrocalcinosis. El calcio sérico aumenta con el aumento de la 25OHD; la hipercalcemia ocurre cuando la 25OHD supera los 200 nmol/L. En el Reino Unido, el consumo máximo tolerable de vitamina D para los lactantes y niños hasta la edad de 10 años se ha fijado en 25 µg por día (1.000 unidades por día).

La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria ha revisado recientemente sus límites para un máximo de ingesta tolerable de 25 µg por día (1.000 UI por día) en los recién nacidos, 50 µg por día (2.000 UI por día) para niños menores de 10 años, y 100 µg por día (4.000 U por día) para niños mayores de 10 años.

En América del Norte, el Instituto de Medicina establece los mismos límites para los lactantes menores de 6 meses, 37,5 µg por día (1500 UI por día) de los 6 meses a 1 año, 62,5 µg por día (2.500 UI por día) entre el año y los 3 años, 75 µg por día (3.000 UI por día) entre los 4 y los 8 años, y 100 µg por día (4.000 UI por día) como límite superior tolerable.

En la mayoría de los países, la leche de fórmula para lactantes está fortificada para aportar una concentración de vitamina D de 10 µg/L (400 UI/L). En los EE.UU., la leche y los cereales para el desayuno están fortificados y en Canadá, lo están la leche y la margarina. Después de las muertes por hipercalcemia idiopática infantil en la década de 1950 en el Reino Unido, el Departamento de Salud prohibió la fortificación de alimentos con la excepción de los productos untables de color amarillo (margarinas), los cereales, y las fórmulas lácteas para bebés. La fortificación de la harina de chapati que apunta al bajo nivel de vitamina D en la comunidad asiática también demostró ser efectiva en el Reino Unido pero no fue universalmente introducida, aunque la harina fortificada está disponible.


Resumen

El raquitismo es una enfermedad prevenible y su prevención debe comenzar en el embarazo. La medida más simple para la prevención es una exposición adecuada a la luz solar; sin embargo, en poblaciones en las cuales esto es imposible o inverosímil, debe instituirse la suplementación con vitamina D. No existe un consenso mundial sobre la cantidad de vitamina D ofrecida en la suplementación. El lineamiento del Departamento de Salud del Reino Unido es fragmentario y confuso.

Una dosis de vitamina D de 400 UI por día es suficiente para mantener el estado de la vitamina D en el rango en el cual las consecuencias adversas esqueléticas son muy poco probables, lo que sugiere que un suplemento diario asegura que, independientemente del color de la piel, la latitud, la exposición al sol, la contaminación, y las presiones culturales o sociales, el esqueleto en crecimiento obtenga lo que necesita.

Los autores consideran que hasta que cesa el crecimiento se debe recomendar la suplementación a 10 µg por día (400 UI por día) en todos los individuos, excepto los que tienen una contraindicación conocida (por ejemplo, hipercalcemia o sarcoidosis) y que, sin un programa de suplementación y una campaña de salud pública concurrente, la incidencia de raquitismo probablemente continuará aumentando.


Comentario: El raquitismo es una enfermedad común en todo el mundo, principalmente debido a insuficiente suministro de vitamina D a partir de la exposición al sol o la dieta. A pesar de ser una enfermedad prevenible, continúan observándose sus manifestaciones clínicas a nivel esquelético. Si bien no existe consenso mundial sobre la cantidad de vitamina D a administrar, se debe fomentar la prevención de este cuadro clínico a través de campañas de salud pública y la suplementación de la población hasta el cese del crecimiento lineal. Estas medidas, junto con una adecuada exposición a la luz solar, contribuirán a disminuir la incidencia de raquitismo a nivel mundial. (Ver Tabla 1 abajo).

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol 

 

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