Sus riesgos | 18 AGO 14

Diagnóstico y tratamiento de las trombofilias hereditarias

El propósito de esta revisión es ayudar a los médicos a decidir si deben indicar estudios para la tendencia trombofílica, cuáles indicar de ser necesario, cómo interpretar los resultados y cómo proceder de acuerdo a éstos.
Autor/a: Dres. MacCallum P, Bowles L, Keeling D BMJ 2014; 349:g4387
INDICE:  1. Artículo | 2. Referencias
Artículo

Introducción

La trombofilia es una anomalía de la coagulación que aumenta el riesgo de trombosis. Puede ser hereditaria o adquirida, aunque tanto factores genéticos como ambientales influyen sobre la coagulación y pueden interactuar para provocar episodios trombóticos.

¿Cuáles son los tipos de trombofilias hereditarias?


En la práctica clínica los factores hereditarios más evaluados que predisponen a la trombosis venosa son: deficiencias genéticas de los anticoagulantes naturales (antitrombina, proteína C y proteína S) y polimorfismos genéticos “de ganancia de función” (factor V de Leiden y mutación del gen de protrombina). Estas dos últimas trombofilias identificadas recientemente son frecuentes en la población general. Estudios sugirieron que las trombofilias hereditarias son factores pronósticos modestos de un primer episodio de tromboembolia venosa (TEV) y que su importancia es limitada para pronosticar episodios recidivantes.

¿Son frecuentes las trombofilias hereditarias? , ¿cómo afectan el riesgo de trombosis?

La mayor parte de las trombofilias hereditarias son defectos heterocigotos. La tabla resume su frecuencia y sus riesgos relativos.

Tabla - Riesgos relativos y frecuencias aproximadas de las diferentes trombofilias hereditarias en la población del Reino Unido


Polimorfismos de ganancia de función

Factor V de Leiden

La trombofilia más frecuente es el factor V de Leiden. Su frecuencia varía considerablemente según el origen étnico. En las poblaciones blancas de origen europeo, la frecuencia es de aproximadamente el 3-7%, similar a la observada en poblaciones del Mediterráneo y de Medio Oriente. En cambio el factor V de Leiden no se encuentra en el sudeste asiático, Japón y el África subsahariana ni en las poblaciones indígenas de Australia.

El polimorfismo del factor V de Leiden es una mutación de sentido erróneo. El resultado de esta mutación es que el factor V activado, un factor de coagulación, se inactiva unas 10 veces más lentamente que lo normal por la proteína C activada y esto lleva al aumento de la generación de trombina. La base molecular de esta resistencia a la proteína C activada fue identificada inicialmente por investigadores de la Universidad de Leiden en los Países Bajos.

En relación con no portadores, los portadores heterocigotos del factor V de Leiden tienen de tres a cinco veces más riesgo de TEV durante su vida. El riesgo absoluto, sin embargo, es bajo, ya que sólo el 5% de estas personas ha sufrido un episodio de TEV al llegar a los 65 años. Aproximadamente el 20% de los pacientes con un primer episodio no provocado de TEV son portadores heterocigotos de factor V de Leiden. Por razones inexplicadas, este factor parece ser un factor de riesgo más fuerte para las trombosis venosas profundas que para la embolia pulmonar. Aquéllos que son homocigotos para el factor V de Leiden tienen 10 veces o más riesgo de TEV que los no portadores. Sin embargo, como son poco frecuentes en la población, no contribuyen sustancialmente a la carga global de TEV.

Se hallaron interacciones con otros factores de riesgo para VTE, en especial los anticonceptivos orales combinados, el tratamiento de reemplazo hormonal y el embarazo. Sin embargo, el riesgo absoluto de TEV mientras se toman anticonceptivos orales combinados en el 5% de la población que es portador del gen del factor V de Leiden sigue siendo demasiado pequeño como para justificar la pesquisa sistemática.

Mutación del gen de protrombina
La mutación del gen de protrombina es la segunda trombofilia hereditaria más frecuente, siendo alrededor del 1-2% de las poblaciones blancas de origen europeo portadores heterocigotos. La mutación se asocia con dos a cuatro veces mayor riesgo de TEV durante toda la vida. Se la halla en alrededor del 5% de personas con el primer episodio no provocado de TEV.

Las cifras de protrombina están aumentadas en un 30% en heterocigotos y un 70% en homocigotos.


Deficiencias de los anticoagulantes naturales

Deficiencia de antitrombina
Las mutaciones heterocigotas del gen para antitrombina, antes llamado antitrombina III, producen deficiencia de antitrombina que lleva a menor inhibición del factor Xa y de la trombina y por lo tanto al aumento de la generación y de la actividad de la trombina. Los dos tipos principales de deficiencia de antitrombina son:

- tipo I (defecto cuantitativo con disminución de la producción de una molécula normal)
- tipo II (defecto cualitativo en el cual la molécula en sí es anormal).

La deficiencia de antitrombina tipo II se puede subdividir según el lugar del defecto molecular: lugar de fijación de la heparina (que tiene menor riesgo de trombosis), lugar reactivo o ambos. En la práctica es difícil distinguir entre los subtipos y se debe efectuar la interconsulta con un especialista.

La deficiencia de antitrombina tipo I es rara (0,02% de la población) y las mutaciones homocigotas son incompatibles con la vida. El grado de aumento de riesgo de TEV asociado con la deficiencia de antitrombina heterocigota sigue siendo discutido. Diferentes diseños de estudios llegaron a conclusiones diferentes, con riesgos relativos estimados desde similares a los del factor V de Leiden a riesgos cinco veces mayores. Algunos aconsejan emplear un concentrado de antitrombina en ciertos pacientes de alto riesgo con deficiencia de antitrombina y TEV previo sometidos a procedimientos donde se debe suspender la anticoagulación. Estas situaciones son raras y se debe efectuar la interconsulta con un especialista.

Deficiencia de proteína C y proteína S
La proteína C y la proteína S son glucoproteínas dependientes de la vitamina K. La deficiencia hereditaria de cualquiera de ellas disminuye la inactivación del factor Va y el VIIIa y por lo tanto aumenta la generación de trombina. La deficiencia de proteína C se clasifica en tipo I (cuantitativa) y tipo II (cualitativa), aunque a diferencia de la deficiencia de antitrombina el riesgo de trombosis entre los diferentes tipos es similar. Igualmente, existe la deficiencia tipo I y tipo II caracterizadas por cifras normales de proteína S, pero cifras disminuidas de proteína activa libre. Se mencionó una deficiencia tipo III caracterizada por cifras normales de proteína S total, pero cifras reducidas de las proteína activa libre, que probablemente representa producción deficiente (deficiencia tipo I) no reconocida con la prueba menos sensible para proteína S total.

Alrededor del 0,3% de la población tiene deficiencia de proteína C. Las estimaciones de riesgo de TEV asociado con deficiencia de proteína C son muy variables. A diferencia de la deficiencia de antitrombina, la deficiencia homocigota de proteína C, aunque rara, es compatible con la vida y se manifiesta con púrpura neonatal fulminante o trombosis de las venas cerebrales.

La frecuencia de deficiencia de proteína S es probablemente de alrededor del 0,1%. El riesgo de TEV asociada con esta deficiencia es incierto: estudios de familias sugieren que el riesgo es similar al observado en la deficiencia de proteína C, pero estudios demográficos sugieren un riesgo menor.


Doble heterocigosidad

Es posible heredar más de una tendencia trombofílica. Esto se ve con más frecuencia en aquéllos que son heterocigotos para el factor V de Leiden y la mutación del gen de protrombina. Aunque estas personas pueden tener mayor riesgo de TEV que las que son heterocigotas para un solo gen, un metanálisis reciente halló que el riesgo es similar al del factor V de Leiden solo.

¿Cuál es la importancia de los antecedentes familiares?

Cuando se estiman los riesgos asociados con las trombofilias hereditarias en pacientes asintomáticos es importante saber que el riesgo absoluto depende no sólo de la trombofilia identificada, sino también de si el paciente tiene antecedentes familiares de TEV, lo que es en sí mismo un factor de riesgo para TEV. En familias con trombofilia, aquéllos sin trombofilia familiar aún tienen mayor riesgo de TEV que la población general. Esto sugiere la presencia de otros factores de riesgo hereditarios o adquiridos en estas familias aunque en la actualidad no se los pueda identificar.

¿Cómo se diagnostican las trombofilias hereditarias?

Los estudios para la trombofilia hereditaria incluyen una cantidad de pruebas de coagulación complejas junto con pruebas genéticas (cuadro)

Pruebas estándar para las trombofilias hereditarias y causas adquiridas frecuentes de alteraciones

Tiempo de protrombina
Prolongado en la coagulación intravascular diseminada, las hepatopatías y el tratamiento con warfarina

Tiempo de tromboplastina parcial activada

Prolongado en la coagulación intravascular diseminada, las hepatopatías, el anticoagulante lúpico y el tratamiento con heparina

Actividad de antitrombina
Niveles bajos en la coagulación intravascular diseminada, las hepatopatías y el síndrome nefrótico o el tratamiento con heparina o L-asparaginasa

Actividad de proteína C (cromógena)

Niveles bajos en la en la coagulación intravascular diseminada, las hepatopatías y el tratamiento con warfarina

Antígeno contra la proteína S libre

Niveles bajos en la coagulación intravascular diseminada, las hepatopatías, en la reacción de fase aguda, el embarazo y warfarina o tratamiento con estrógeno

Genotipo de factor V Leiden

No afectado por problemas clínicos o medicamentos

Mutación del gen de protrombina

No afectado por problemas clínicos o medicamentos

Interpretar los resultados puede ser difícil. Se deben evitar los estudios para trombofilia durante la fase aguda de un episodio trombótico, ya que varios factores pueden influir sobre los resultados y la presencia de una trombofilia hereditaria no afecta el tratamiento inicial de la TEV. Es importante saber qué medicamentos recibe el paciente. La heparina puede disminuir los valores de antitrombina y la warfarina disminuirá los valores de las proteínas dependientes de la vitamina K, como la proteína C y la proteína S. Además, las cifras de proteína S descienden con los medicamentos que contienen estrógenos. El estado de salud de los pacientes también puede afectar las pruebas de coagulación. En la coagulación intravascular diseminada y en las enfermedades hepáticas los valores de los anticoagulantes naturales disminuyen. En el embarazo, la proteína S desciende debido a los estrógenos. La antitrombina puede disminuir en el síndrome nefrótico debido a la albuminuria. Los neonatos tienen valores bajos de antitrombina, proteína C y proteína S, que en general llegan a los valores adultos a los 3-6 meses.

La pesquisa para las trombofilias hereditarias  incluye la medición de antitrombina, proteína C, proteína S y pruebas para el factor V de Leiden y las mutaciones del gen de protrombina. El tiempo de protrombina y el tiempo de tromboplastina parcial activada ayudan a identificar a los pacientes que reciben anticoagulantes y por ende a interpretar los resultados.

Se debe señalar que la mayoría de los pacientes con valores por debajo del límite inferior tradicional (valores inferiores a dos desviaciones estándar por debajo de la media, es decir 1 en 40 pacientes) no tendrán deficiencia hereditaria de los anticoagulantes naturales.

 

 

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