En células de la malla trabecular humana | 04 MAY 15

Regulación farmacológica de la proteína SPARC mediante lovastatina

Investigación de efecto de lovastatina sobre la expresión de SPARC en las células de la malla trabecular, estudiando los mecanismos moleculares involucrados.
Autor/a: Dres. Guadalupe Villarreal Jr., Ayan Chatterjee, Sarah S. Oh, Dong-Jin Oh & Douglas J. Rhee Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014 Mar 19;55(3):1657-65. doi: 10.1167/iovs.13-12712.

El glaucoma primario de ángulo abierto es una de las principales causas de pérdida de visión irreversible en todo el mundo. Se cree que el daño progresivo del nervio óptico y la pérdida de campo visual resultante son consecuencia de la presión intraocular (PIO) elevada. Dicho aumento de presión se debe al mal funcionamiento del drenaje de humor acuoso a través de la malla trabecular (MT). Entre 80 y 90% del flujo de humor acuoso se realiza a través de la malla trabecular, el resto por el cuerpo ciliar.

SPARC (sigla en inglés para proteína secretada, ácida y rica en cisteina) es una proteína matricelular, asociada con aumento de la fibrosis de los tejidos y procesos que perturban la homeostasis y que podría estar implicada en la patogénesis del glaucoma. Existen altos niveles de SPARC en la malla trabecular dentro de la región juxtacanicular. Ya se ha demostrado que la sobreexpresión de SPARC eleva la PIO, lo que impulso la identificación de moléculas farmacológicas que moderen dicha expresión.

Las estatinas son un tipo de medicación muy utilizada para bajar el colesterol, que han demostrado ejercer efectos positivos, además de las propiedades para reducir lípidos, llamados efectos “pleiotrópicos”. Existe cada vez más información que indica que las estatinas podrían proteger contra el desarrollo y progresión de glaucoma de ángulo abierto en ciertos pacientes. Estudios en cerdos han demostrado que las estatinas aumentan el flujo de humor acuoso. Creemos que las estatinas podrían reducir la expresión de SPARC en las células de la malla trabecular mediante la inducción de KLF4.

Pacientes y métodos:


Se realizó un cultivo de células de malla trabecular humanas, incubadas durante 24, 48 y 72 horas con 10 µM de lovastatina. En cultivos separados se suplementó el medio con pirofosfato de farnesilo o pirofosfato de geranilo durante las 72 horas del experimento. Las células fueron previamente tratadas durante 24 hs. con lovastatina, seguido de 24 hs de estimulación con 3 mg/mL TGF-β2. Se evaluaron los cambios en los niveles de SPARC.

En el presente estudio se identificó a lovastatina como supresor farmacológico de SPARC en las células de la malla trabecular y se aportan pruebas que indican que dicho efecto podría estar mediado por la regulación en alza de la transcripción del factor KLF4. La reversibilidad de la supresión de SPARC mediante lovastatina  en la suplementación con pirofosfato de geranilo, y no con pirofosfato de farnesilo, indica que el primero es un intermediario importante en este proceso. Asimismo, el tratamiento previo de las células con lovastatina inhibió significativamente la inducción de SPARC mediada por TGF-β2. TGF-β2 está involucrado en la patogénesis del glaucoma de ángulo abierto, numerosos estudios han demostrado que existen niveles elevados en el humor acuoso de los pacientes con dicha patología. Es importante también, ya que se ha demostrado que TGF-β2 aumenta la acumulación de la matriz extra celular en la malla trabecular y por lo tanto la resistencia del flujo de humor acuoso. Una investigación en curso de nuestro laboratorio indica que SPARC es esencial en la acumulación de MEC mediada por TGF-β2 y la hipertensión ocular en ratones (S Swaminathan et al.). La regulación farmacológica de la expresión de SPARC podría servir como método terapéutico para el restablecimiento del sistema de drenaje de humor acuoso a través de la malla trabecular.

Expresión de KLF4 en malla trabecular humana. A) Inmunoblot representativo que muestra la detección de KLF4 en tejido de malla trabecular humana cadavérica de un donante de 42 años. B) Inmunolocalización de KLF4 en malla trabecular humana de donante de 84 años. Las imágenes representativas muestran la expresión de KLF4 (rojo) a través de la malla trabecular, como así también en las paredes internas y externas del canal de Schlemm. Los núcleos celulares están teñidos con DAPI (azul). AC: cámara anterior. TM: malla trabecular. SC: canal de Schlemm.

 

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