Mecanismos de la formación y ruptura de la placa ATC (Segunda parte) | 21 JUL 14

Síndromes coronarios agudos

Segunda parte de una revisión exhaustiva y rigurosa del conocimiento acerca de la fisiopatología de los síndromes coronarios agudos. La intimidad del "accidente de placa coronaria".
Fuente: Circulation Research Mechanisms of Plaque Formation and Rupture
INDICE:  1.  | 2. Referencias

Mecanismos de la erosión, ruptura y trombosis de la placa

La aterosclerosis solo puede obstruir el flujo sanguíneo coronario y causar angina de pecho estable, pero esto rara vez es fatal en ausencia de cicatrices del miocardio que pueden provocar una arritmia o muerte cardíaca súbita. Los síndromes coronarios agudos están casi siempre causados por un trombo luminal o una hemorragia repentina de la placa aterosclerótica, con o sin vasoespasmo concomitante.

En el infarto de miocardio con elevación del segmento ST la trombosis es en su mayoría oclusiva y sostenida. Mientras que en la angina inestable y en el infarto sin supradesnivel del  ST el trombo suele ser incompleto y dinámico, o incluso inexistente.

También en víctimas de muerte súbita coronaria, se encuentra con frecuencia la trombosis aguda u organizada; el resto muere con enfermedad coronaria severa en ausencia de trombosis con o sin cicatrices miocárdicas.19, 85

Causas más raras de sídromes coronarios agudos son los émbolos, la disección de la arteria, la vasculitis, el abuso de la cocaína, los puentes de las arterias coronarias y el trauma.

La ruptura de la placa es la causa más frecuente de trombosis.85, 86 En la ruptura de la placa, un defecto estructural -una brecha en la capa fibrosa- expone el núcleo altamente trombogénico a la sangre. El material de la placa desalojada a veces se encuentra dentro del trombo, lo que indica que la ruptura y la trombosis coincidían y por lo tanto apoya su relación causal.

En casos raros, las calcificaciones nodulares (nódulo calcificado) sobresalen hacia la luz a través de una capa fibrosa rota, y esto se ha sugerido como un mecanismo desencadenante  de trombosis.19 Cuando no es posible identificar una rotura de la placa a pesar de una búsqueda exhaustiva microscópica, se utiliza el término “erosión” de la placa término. Este término se eligió debido a que el endotelio está típicamente ausente debajo del trombo pero, si este es el mecanismo de precipitación sigue siendo desconocido.19 Tanto el engrosamiento de la íntima patológica como los fibroateromas se pueden complicar por erosión de la placa.

En una reciente recopilación de datos procedentes de los estudios de autopsias en todo el mundo, la mayoría de los trombos coronarios fatales se asociaron con la ruptura de placa, independientemente de la presentación clínica (IAM, el 79%, muerte súbita coronaria, 65%), edad (> 60 años, el 77% ; <60 años, 64%; desconocido, el 73%), sexo (hombres, 76%; mujeres, 55%), y los continentes (Europa, 72%; Estados Unidos, el 68%; Asia, 81%). 88

La ruptura de la placa también es el sustrato más común para los trombos que causan infarto de miocardio en aquellos que sobreviven.89 Las diferencias de sexo parecen dignas de mención y, curiosamente, la ruptura de la placa se ha encontrado que es particularmente frecuente en las mujeres premenopáusicas, que sin embargo constituyen un muy pequeño grupo de víctimas de ataques al corazón. 90

Algunos estudios han informado de que la diabetes mellitus, el tabaquismo y el nivel de la hiperlipidemia están asociados con el mecanismo de la trombosis en los síndromes coronarios agudos pero, salvo el sexo y la menopausia, no hay relaciones consistentes que hayan sido demonstrated.88 Fumar parece promover la trombosis coronaria, independientemente del tipo de placa.91 Un reciente estudio clínico utilizando tomografía de coherencia óptica intravascular indicó que la aparición ruptura de la placa puede ser mayor en el IAM con elevación del segmento ST que en los infartos sin elevación del segmento ST.92


Mecanismos de la ruptura de la placa

La ruptura de la placa se produce cuando la cubierta es más delgada y está más infiltrado por células espumosas (macrófagos). En las placas excéntricas, el punto más débil es a menudo el margen  o región del hombro, 86 y sólo las placas con cubiertas fibrosas extremadamente delgadas corren el riesgo de ruptura.

Evaluadas por examen microscópico en un estudio de autopsias de muerte cardiaca repentina, el espesor medio de las cubiertas rotas se encontró que era sólo de 23 micras y el 95% de las cubiertas fibrosos rotas estaban por debajo de 65 μm.91

Basándose en estas observaciones, Virmani et al19 introdujeron el término fibroateromas con cubierta delgada (FCFs) para los fibroateromas coronarios con un espesor de capa fibrosa <65 micras, de este modo se puede asumir que incluyen a la mayoría de las placas con riesgo de ruptura

El adelgazamiento de la capa fibrosa implica probablemente dos mecanismos simultáneos. Uno de ellos es la pérdida gradual de las células musculares lisas (CML) de la capa fibrosa. Las cápsulas rotas contienen menos CML y menos colágeno que las cápsulas intactas, 93 y las CML están generalmente ausentes en el sitio real de ruptura.93, 94 Al mismo tiempo, los macrófagos infiltrantes degradan la matriz rica en colágeno.

La capacidad de la terapia con estatinas para proteger rápidamente contra eventos coronarios indica que este tipo de inflamación también está impulsada por las lipoproteínas. Las placas rotas examinados en la autopsia están por lo general muy infiltradas por células espumosas de macrófagos, 64,94 que segregan enzimas proteolíticas tales como activadores del plasminógeno, catepsinas, y metaloproteinasas de la matriz. Las metaloproteinasas de la matriz son secretadas como zimógenos latentes que requieren de la activación extracelular, después de lo cual son capaces de degradar virtualmente todos los componentes de la matriz extracelular.

Como prueba de principio, los macrófagos que sobreexpresan una forma mutante constitutivamente activa de la matriz metaloproteinasa-9 causan la ruptura de la placa en un modelo de ratón con aterosclerosis.95 Si el adelgazamiento de la capa fibrosa toma décadas para evolucionar o es mucho más dinámico es algo que todavía no se conoce. Sin embargo, el hecho de que los fibroateromas se observen con frecuencia a partir de los 30 años de edad, 17,47 donde los síndromes coronarios agudos son extremadamente raros, parece indicar que se trata de un proceso de lenta evolución.


Desencadenantes (gatillos)

La ruptura de una cubierta delgada y la posterior trombosis pueden ocurrir espontáneamente, pero en algunos casos, un aumento temporal de la tensión emocional o física proporciona la activación final del evento (gatillos).

Los disparadores reconocidos incluyen la actividad física y sexual, la ira, la ansiedad, el estrés laboral, los terremotos, la guerra, los ataques terroristas, los cambios de temperatura, las infecciones y el consumo de cocaína.96

También las actividades diarias simples o el ritmo circadiano de las vías biológicas pueden determinar la aparición de un síndrome coronario agudo (SCA), que son más frecuentes durante la mañana.97

Las vías de activación pueden incluir la activación del sistema nervioso simpático con aumento del ritmo cardíaco y la presión arterial, que lleva a la ruptura de placa, o el aumento de la coagulabilidad y de la reactividad de las plaquetas, lo que conduce a una respuesta trombótica acentuada en placas ya rotas.96-98

Es importante señalar que a pesar de que los factores desencadenantes pueden aumentar temporalmente el riesgo relativo de SCA en personas susceptibles, esto significa poco para el riesgo absoluto porque la exposición es transitoria y, a menudo relativamente infrecuente.96 Además, algunos estudios de disparadores poblacionales como el terremoto de Northridge en Los Ángeles en 1994, indican que los episodios coronarios que no se precipitaron por un disparador a menudo se habrían producido de todos modos, en ausencia de disparadores unas semanas más tarde.99


Mecanismos de erosión de la placa

El mecanismo que conduce al trombo sin ruptura es una de las cuestiones sin resolver más importantes dentro de la investigación en aterosclerosis. La superficie del endotelio bajo el trombo está normalmente ausente, pero no se han identificado características morfológicas distintas de la placa subyacente. Las placas erosionadas y trombosadas que causan la muerte súbita cardiaca a menudo están apenas calcificados, a menudo están asociados con remodelación negativa, y menos inflamadas que las placas rotas.19, 100

En algunos, pero no en otros, han informado inflamación en el centro, inmediatamente debajo de la trombosis superpuesta.19, 94 El vasoespasmo se ha sugerido como una causa del daño endotelial y posterior trombosis.101 De acuerdo con esta hipótesis, las lesiones por erosión de la placa típicamente muestran láminas internas y externos intactas y elásticas y una capa media bien desarrolladas con células musculares lisas contráctiles a diferencia de las lesiones por ruptura de la placa, donde la lámina interna intacta es a menudo interrumpida y las medias subyacentes son delgadas y desorganizadas.102

Curiosamente, la morfología idéntica a la de la erosión de la placa (denudación endotelial sobre engrosamiento de la íntima patológica y fibroateromas con cubierta delgada) a menudo se pueden encontrar por encima o por debajo de las placas rotas bajo de la rotura de la placa con un trombo superpuesto fatal.19

También podría sugerir que la pérdida de endotelio puede ocurrir a veces en segundo lugar a la formación de trombos, a condición de que se supone que la ruptura vecina en estos casos es la única causa precipitante. Los estudios de autopsias indican que sólo una minoría de las rupturas conduce a los síntomas clínicos, mientras que las otras se curan en silencio con sólo un trombo mural.103-105 Hipotéticamente, la pérdida de las propiedades antitrombóticas de la superficie de la placa, lo que se puede presentar en la erosión como placa, podría ser un factor determinante entre estos resultados, junto con la circulación factores trombogénicos.


Trombosis

La magnitud de la respuesta trombótica en las placas rotas o erosionadas es extremadamente variable, y sólo de vez en cuando se produce un trombo luminal importante y potencialmente mortal. Probablemente los factores determinantes son los de la triada clásica de Virchow: (1) la trombogenicidad del material de la placa expuesta, (2) las perturbaciones de flujo locales, y (3) propensión trombótica sistémica. El tabaquismo predispone a las enfermedades del corazón, al menos en parte, a través del aumento propensión trombótica sistémica.91, 106

Con la ruptura de placa, la cubierta de colágeno y el núcleo lipídico altamente trombogénico, enriquecido con factor tisular que expresan micropartículas apoptóticas, están expuestos a los factores trombogénicos de la sangre.107, 108 La erosión placa es probablemente un estímulo trombogénico más débil y, por lo tanto, otros factores de la tríada puede ser particularmente importantes en este contexto. Consistentemente, los trombos fatales asociados con erosión de la placa parecen ser más largos que los que se producen por la ruptura de la placa.100

La relación entre el tiempo de ruptura de la placa y el síndrome de inicio no se evalúa con facilidad debido a que la ruptura en sí misma es asintomática y el siguiente proceso trombótico es altamente impredecible. El material de la placa se encuentra a veces intercalado en el trombo, 64,94 lo que indica que la trombosis severa  es seguida inmediatamente después de la ruptura de placa. En otros casos, la respuesta trombótica es dinámica: la trombosis y la trombólisis, a menudo asociadas con vasoespasmo, tienden a ocurrir simultáneamente causando alteraciones del flujo intermitente y la formación de un trombo en capas que se desarrolla durante días.109

Los trombos obtenidos mediante trombectomía o postmortem analizados pueden ser parcialmente degradados u organizados, lo que indica que se iniciaron o bien varios días o hasta 1 semana antes de la presentación clínica del SCA.100, 110 Es concebible que el trombo durante este período, como en la inflamación inducida por la trombosis de las venas , 111 podría dar lugar a desprendimiento endotelial e infiltración de neutrófilos y monocitos / macrófagos en la pared vascular subyacente, lo que podría suponerse equivocadamente que existían antes de la iniciación del trombo.

Aunque el flujo de sangre continúa a través de la lesión culpable, las microembolias de material de la placa y los trombos pueden ser lavados, lo que conduce a la embolización distal de la miocardio.109 112 Se han reportado tales émbolos como más frecuentes en las erosiones (74%) que en las rupturas (40%) en individuos que presentan muerte coronaria repentina en ausencia de cualquier intervención coronaria, 113 que en sí misma puede producir embolización.112 iatrogénica La embolia distal de cualquier fuente puede causar obstrucción microvascular que evita la perfusión miocárdica a pesar de que la arteria coronaria relacionada con el infarto se haya recanalizado.


Carga de placas

En la investigación y en la práctica clínica, existe una necesidad de caracterizar la aterosclerosis o a las placas individuales por algunas características importantes y medibles que indican el estado del proceso de la enfermedad y el riesgo de progresión. Estas variables se pueden utilizar como puntos finales para los ensayos clínicos y como herramientas de predicción del riesgo para orientar las decisiones acerca de las terapias. Algunos de los términos utilizados en esta área son: carga de placas, la actividad y vulnerabilidad.

La carga de placa es una medida de la extensión de la aterosclerosis en el cuerpo o en un lecho vascular particular, independientemente de la composición y la actividad de las placas celulares. Se puede medir como volumen de la placa, la superficie cubierta con lesiones arteriales, o por algún representante correlacionado, tales como la medición del calcio coronario mediante tomografía computarizada, el grosor íntima-media y el área de la placa en las carótidas por ultrasonido, y el índice de presión tobillo-braquial en la enfermedad vascular periférica.

Debido a que la aterosclerosis es una enfermedad multifocal que afecta a toda la vasculatura, tiene una alta carga de placa en un territorio, por ejemplo, en las carótidas o en las extremidades inferiores, también puede ser un marcador para la enfermedad avanzada en otros lugares, especialmente en las arterias coronarias debido a su alta susceptibilidad. 47,116-118 Así, la presencia de una estenosis carotídea detectada por ecografía o la enfermedad vascular periférica detectada por un bajo índice tobillo-brazo lleva un riesgo de IAM comparable al de los pacientes con enfermedad coronaria y por lo tanto se tratan como equivalentes del riesgo de cardiopatía coronaria. 119

 

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