Conductas terapéuticas actuales | 14 JUL 14

Cáncer tiroideo papilar de bajo riesgo

Aunque la mayoría de los pacientes con cáncer de tiroides que asisten los médicos tienen un CT de bajo riesgo, las guías y los especialistas no han llegado a un consenso sobre a la definición precisa de esta enfermedad.
Autor/a: Dres. Juan P Brito, Ian D Hay, John C Morris BMJ 2014;348:g3045
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Introducción


Los nódulos tiroideos son comunes y dependiendo de la población estudiada y el método de detección, su prevalencia varía del 5% por palpación al 30-67% por evaluación ecográfica. Aunque la mayoría de los nódulos son benignos, el 5-20% de ellos son malignos.

Por lo tanto, el cáncer tiroideo (CT) podría ser común en la población general. Este concepto está avalado por estudios cadavéricos finlandeses, en los que la tercera parte de los pacientes fallecidos por enfermedades no tiroideas tenía CT. El gran reservorio de CT subclínico ha pasado a ser más evidente con el uso de los estudios por imágenes.

En la actualidad, el CT es uno de los diagnósticos de mayor crecimiento. En EE. UU. cada año se diagnostican más casos de CT que de leucemias o cánceres de hígado, páncreas y estómago. A pesar de su elevada prevalencia, el CT es una causa poco común de muerte. El pronóstico de la mayoría de los pacientes con estas lesiones es excelente;  debido a que siguen un curso indolente ha sido denominado0 “CT de bajo riesgo”

Varias organizaciones y especialistas han elaborado guías para estos tumores de bajo riesgo, tanto para clínicos como para pacientes.  Debido a la ambigüedad de su definición, epidemiología y manejo, muchos pacientes son tratados de la misma manera que los pacientes que sufren un CT agresivo. Hay evidencias nuevas que permiten comprender mejor esta enfermedad y anunciar una revolución en su  manejo.


Definición

El predictor pronóstico más importante es la histología del tumor primario. Los CT papilar y folicular son cánceres diferenciados derivados de las células foliculares y representan el 90% de todos los CT. El CT papilar tiene un pronóstico favorable con una mortalidad del 1-2% a los 20 años.

Por el contrario, pasados los 20 años, el CT folicular se asocia con una mortalidad del 10-20%. Otros CT—medular, anaplásico, poco diferenciado─tienen peor pronóstico. Los pacientes con CT medular tienen una mortalidad del 20-50% a los 10 años y la mayoría de los pacientes con CT poco diferenciado y CT anaplásico mueren en pocos años (90% de mortalidad a los 5 años). Por lo tanto, por definición, el CT de bajo riesgo se refiere solamente al CT papilar.

En general, los CT papilares de bajo riesgo no se asocian con predictores de mortalidad bien reconocidos, como el grado más elevado y un fenotipo agresivo, la invasión local o las metástasis a distancia. Se han desarrollado varios sistemas de clasificación que incluyen estos cuadros y que son utilizados para estadificar a los pacientes en categorías de riesgo.

SIstemas de clasificación

Los sistemas de estadificación pronóstica por puntaje requieren una interpretación histológica final, y en el caso del sistema MACIS (N. del T: Metástasis; Age; Completeness=amplitud de la resección; Invasion local; Size=tamaño), la evaluación de la enfermedad residual luego de la resección quirúrgica primaria. Mediante estos sistemas, el 80-85% de los cánceres papilares quedan clasificados como de bajo riesgo. Aunque estos puntajes informan pronósticos excelentes de los cánceres clasificados como de bajo riesgo (99% a los 20 años), no son oredictores diseñados para pronosticar la recurrencia tumoral.

En su guía para la práctica clínica del CT diferenciado, la American Thyroid Association (ATA) propuso una evaluación dinámica del riesgo de recurrencia y muerte durante la evolución del CT. El panel de la ATA caracterizó al CT de bajo riesgo como:

• Lesiones sin metástasis regionales o a distancia o, invasión tumoral extratiroidea.

• Ausencia de hallazgos histológicos asociados a los CT papilares agresivos, como las células altas o el carcinoma de células insulares o columnares.

• Resección de todo el tumor macroscópico (evaluada por el informe quirúrgico o, si cabe, por el centellograma de todo el cuerpo).

Las guías también proponen que si se hace tratamiento con yodo radioactivo, el CT de bajo grado no debe captar el I131 después de su administración. Las sociedades de tiroides han propuesto sistemas de clasificación similares, como la American Thyroid Society.


Estratificación retardada del riesgo

Finalmente, muchos han argumentado que la categorización de bajo riesgo también debe considerar el efecto del tratamiento inicial y requiere una nueva clasificación del paciente de acuerdo a los resultados en la primera visita médica (8-12 meses). Este método, denominado estratificación retardada del riesgo tiene como objetivo clasificar con mayor precisión a los pacientes que han sido categorizados erróneamente como de riesgo intermedio o alto.

Un análisis retrospectivo que evaluó su valor predictivo halló que casi el 50% de los pacientes con riesgo intermedio-alto fueron luego recategorizados como de bajo riesgo, en la primera visita después del tratamiento. Más tarde, este enfoque fue validado por un análisis retrospectivo, en el que la estratificación retrasada del riesgo predijo la recurrencia en una cohorte de pacientes en quienes la presencia de anticuerpos antitiroglobulina podría interferir con la evaluación precisa de ese importante marcador tumoral.

Este hallazgo es importante porque el 25% de los pacientes con CT bien diferenciado tiene anticuerpos antitiroglobulina. Aunque estas estrategias de estadificación son útiles para los clínicos y los pacientes porque permiten decidir el manejo posoperatorio (tratamiento adyuvante, frecuencia e intensidad del seguimiento) y están basadas en criterios clinicopatológicos convencionales. Lo ideal es identificar al CT de bajo riesgo antes de optar por las opciones terapéuticas, en particular antes de la cirugía definitiva.


Marcadores moleculares

Los marcadores moleculares pueden mejorar el diagnóstico de los nódulos tiroideos y la estratificación del riesgo de CT. Se han identificado 2 vías celulares que intervienen en el CT—la MAPK (proteincinasa activada por mitógeno) y la PI3K-AKT-MTOR (fosfatidilinositolcinasa 3-proteíncinasa B-diana de rapamicina en mamíferos),  La activación aberrante de la vía MAPK promueve el desarrollo tumoral mientras que las mutaciones en la vía PI3K-AKT-MTOR disminuyen la expresión de los genes supresores de tumores.

La mutación T1799A BRAF en la vía MAPK ha sido estudiada como un marcador molecular pronóstico de mala evolución clinicopatológica. Un metaanálisis reciente de 2.470 pacientes con CT papilar mostró que esta mutación se asoció con un riesgo más elevado de recurrencia tumoral,  metástasis linfáticas, extensión extratiroidea y estadio avanzado del CT. Un metaanálisis también halló un efecto nulo sobre las metástasis a distancia.

En un gran estudio multicéntrico retrospectivo de 1.890 pacientes, la mutación BRAF se asoció con un aumento de la mortalidad por cáncer (5,3%; 3,9% a 7,1% en los pacientes con BRAF positivo vs. 1,1%; 0,5% a 2,0% en los pacientes con BRAF negativo, con un seguimiento medio de hasta 33 meses).

Sin embargo, la asociación no fue más significativa que luego del ajuste por las características histopatológicas y clínicas, y en la mayoría de los pacientes los tumores con mutaciones BRAF siguieron comportándose como de bajo riesgo—el 95% de los pacientes con mutación BRAF tuvo una muerte relacionada con el CT papilar.

Del mismo modo, grandes cohortes retrospectivas recientes con 429 y 766 pacientes con CT papilar hallaron una asociación entre la mutación BRAF y la multicentricidad tumoral, la invasión linfovascular, el compromiso del compartimiento cervical central, la extensión extraganglionar, el estadio avanzado (III-IV), las metástasis a distancia o la supervivencia específica.

Estos resultados surgen del interrogante acerca de si la presencia de esta mutación brinda algún valor pronóstico sobre los sistemas de estadificación clínica para el CT de bajo riesgo ya existentes. Se han explorado otros marcadores como las mutaciones en el gen que codifica al promotor de la teloomerasa (TERT), que puede conducir a un alargamiento persistente de los telómeros.

Las que son indicadores de CT clínicamente agresivo y se correlacionan con una mortalidad específica de enfermedad más grave. En un estudio retrospectivo de 647 pacientes con tumores tiroideos, las mutaciones de TERT se asociaron con una mortalidad específica para la enfermedad de alto riesgo en pacientes con CT papilar comparada con aquellos sin dicha mutación.

Las mutaciones no TERT se hallaron en tumores <1 cm. Aunque este marcador y otros marcadores promisorios (como los marcadores microARN y los cambios epigenéticos en los genes tumorales) podrían potencialmente ser trasladados a la práctica con el fin de ayudar a definir y diferenciar los CT de bajo riesgo de los CT de alto riesgo. Actualmente, los cuadros clinicopatológicos son la mejor manera de predecir la mortalidad y la recurrencia.


Epidemiología

El CT es el cáncer endocrino más común, y el responsable de alrededor del 2%de los cánceres en mujeres y hombres. En las últimas 3 décadas, la incidencia de CT ha aumentado en todo el mundo. La aparición de casos nuevos está creciendo más rápidamente en los países donde el gasto en salud es más de origen privado que del sector público.

Variación geográfica


La tasa de aumento en la incidencia de CT varía según el país. Por ejemplo, la incidencia es del CT en Francia es parecida a la de EE. UU. (3,4/100.000/año en 1983 a 11,7/100.000/año en 2002); en Suecia, la incidencia ha cambiado notablemente (2,4/100.000/año en 1958 a 3,5/100.000/año en  2002). Dentro de un mismo país también ser observa la variación geográfica. Un informe reciente de Bélgica mostró que, entre 2004 y 2006, la incidencia de CT fue menor en el norte que en el sur del país. Se destaca que en todo el mundo, el aumento de la incidencia de CT no ha ido acompañado del aumento de la mortalidad por CT, indicando que  estos casos incidentales son cada vez más comunes y representan una forma leve de la enfermedad que rara vez causa la muerte.

Aumento de la detección del cáncer de tiroides


En los países donde se han hecho más análisis basados en el subtipo y el tamaño del tumor, el CT de bajo riesgo es responsable del 90% de los casos incidentales. Sobre esta base se cree que los casos nuevos de CT, especialmente el CT papilar de bajo riesgo, se deben al desarrollo y uso de técnicas de imágenes capaces de detectar a un gran reservorio de la enfermedad en estado subclínico.

 

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