Una afección poco reconocida y poco tratada | 26 MAY 14

Neuropatía diabética dolorosa

Una enfermedad cuya prevalencia aumenta con el crecimiento de la epidemia de diabetes.
Autor/a: Dres. Amanda Peltier, Stephen A Goutman, Brian C Callaghan BMJ 2014;348:g1799

Introducción

La neuropatía diabética dolorosa (NDD) es una afección común cuya prevalencia aumenta con el crecimiento de la epidemia de diabetes. Todos los médicos deben tener presente esta afección poco reconocida y ser capaces de diagnosticarla y tratarla mediante estudios y fármacos con los mejores niveles de evidencia. Las pruebas diagnósticas siguieron evolucionando, y algunas tecnologías nuevas permiten visualizar la patología nerviosa, sin necesidad de hacer la biopsia del nervio sural.

Los ensayos controlados y aleatorizados para el dolor neuropático siguen sumando evidencia a favor y en contra de los medicamentos más antiguos y de los más recientes. Por último, la comprensión de la diferencia entre la diabetes tipo 1 y tipo 2, incluyendo  el papel del síndrome metabólico, tiene el potencial de conducir a nuevas terapias para la NDD, que tratan más la causa subyacente de la lesión del nervio que el dolor resultante.


Epidemiología

Tanto la diabetes tipo 1, l causada por la deficiencia de insulina, como la diabetes tipo 2, ocasionada por la resistencia a la insulina, son enfermedades metabólicas que dan lugar a hiperglucemia. La diabetes afecta al 8,5% de las personas en Europa y al 8,3% en los Estados Unidos, generando costos millonarios.

La complicación más común es la polineuropatía sensitivomotora diabética (PSMD), la que ocurre en el 10-54% de los pacientes con diabetes tipo 1, mientras que la retinopatía ocurre en el 26,5% de los pacientes y la nefropatía en el 32%. Tasas similares se observan en la diabetes tipo 2.

Los síntomas típicos de la PSMD se manifiestan antes en el curso de la diabetes tipo 2 que en la evolución de la diabetes tipo 1—el 8% de los pacientes ya sufre neuropatía en el momento del diagnóstico de diabetes tipo 2.

Un tercio de los pacientes con PSMD desarrolla NDD, la cual es más prevalente en la diabetes tipo 2 que en la diabetes tipo 1. La NDD tiene un impacto negativo en la calidad de vida física y mental comparada con la neuropatía diabética indolora. En la NDD, más comúnmente asociada a la PSMD, los pacientes pueden describir el dolor como quemante, eléctrico o punzante.

La alodinia (sensación dolorosa a estímulos inocuos) y la hiperalgesia (sensibilidad aumentada a los estímulos dolorosos) son otras manifestaciones comunes de la PSMD. El dolor pude ocurrir también en otras neuropatías diabéticas.


Clasificación

La PSMD se caracteriza por adormecimiento, parestesias o dolor en la parte distal de las extremidades inferiores (o una combinación de ellos).

El examen puede poner en evidencia la pérdida de la sensibilidad en media o en guante, y la alteración de la sensibilidad a la vibración en los dedos de los pies, disminución o ausencia del reflejo aquililiano y debilidad o atrofia de los músculos intrínsecos del pie. Todo esto puede dar lugar a anomalías en los pies, como el pie cavo y los dedos ene martillo. Los signos y los síntomas progresan en forma centrípeta y no se limitan a un solo nervio o dermatoma.

En 2004, un panel de consenso de la American Academy of Neurology revisó la literatura existente para desarrollar una definición de polineuropatía simétrica dista; muchos de los estudios revisados evaluaron la PSMD. Los panelistas concluyeron que la precisión del diagnóstico es mayor cuando hay varios síntomas neuropáticos (dolor, parestesias, entumecimiento) y múltiples hallazgos neuropáticos en el examen (anomalías sensitivas o hiporreflexia) y los estudios electrodiagnósticos confirman la neuropatía, aunque no se disponen datos sobre su sensibilidad y la especificidad. También establecieron que es poca la precisión diagnóstica proporcionada por los síntomas y signos por sí solos.

El principal inconveniente de estas guías fue la falta de reconocimiento de la neuropatía con predominio de las fibras pequeñas, típicamente en pacientes con diabetes tipo 2. Desde entonces, la European Federation of Neurological Societies reconoce la densidad de las fibras nerviosas epidérmicas en la biopsia de piel como una medida de la sensibilidad en la neuropatía de fibras pequeñas, tanto diabética como no diabética (no hay datos sobre la sensibilidad).

En 2009, el panel de consenso de Toronto fue convocado para actualizar la definición de la PSMD  que quedó establecida así: “es una polineuropatía sensitivomotora simétrica dependiente de la longitud, atribuible a alteraciones metabólicas y microvasculares, como resultado de la exposición a la hiperglucemia crónica y covariables de riesgo cardiovascular."

También definieron la polineuropatía diabética dolorosa como "el dolor provocado directamente por las anomalías en el sistema somatosensitivo periférico en las personas con diabetes . . . los síntomas son distales, simétricos, a menudo con exacerbaciones nocturnas, los que comúnmente se describen como picazón, dolor profundo, agudo, como una descarga eléctrica, y quemante.”

Se propuso que los pacientes con una posible neuropatía cumplen con la definición de pacientes con síntomas neuropáticos, signos sensitivos neuropáticos o reflejos anormales; los pacientes con neuropatía probable se definen como aquellas con 2 de esos 3 cuadros. La presencia de síntomas o signos neuropáticos en el examen físico (incluyendo los reflejos anormales con anormalidades documentadas de la conducción nerviosa por estudios electrofisiiológicos o biopsia) confirma clínicamente la neuropatía.

La neuropatía de fibras pequeñas es otro fenotipo de la NDD. Están afectadas las fibras mielinizadas y desmielinizadas de diámetro pequeño, provocando un dolor descrito como el síndrome del “pie ardiente”. El panel de consenso de Toronto definió a la neuropatía de fibras pequeñas “posible” como los síntomas o signos derivados del compromiso de las fibras pequeñas.

La neuropatía de fibras pequeñas “probable” requiere la presencia de una respuesta sensitiva normal del nervio sural en los estudios de conducción nerviosa. La neuropatía de fibras pequeñas “definida” cumple con los mismos criterios que la neuropatía de fibras pequeñas probable acompañados por estudios confirmatorios como la biopsia de piel o las pruebas cuantitativas de la sensibilidad. Se destaca que la mayoría de los pacientes diabéticos que sufre neuropatía de fibras pequeñas tiene concomitantemente comprometidas las fibras gruesas o éstas presentan anormalidades, transformándose así a la PSMD típica.

Otros subtipos de NDD son la neuropatía radiculopléxica lumbosacra diabética, la mononeuropatía, la neuropatía inducida por el tratamiento y la mononeuritis múltiple. Los síntomas de la neuropatía radiculopléxica lumbosacra diabética son el dolor asimétrico y la debilidad en la parte proximal de los miembros inferiores. Otras características asociadas pueden ser la pérdida de peso y un mejor control glucémico, como sucede después de iniciar el tratamiento con insulina.

También se han descrito los subtipos cervical y torácico. No se ha probado ningún tratamiento efectivo para la neuropatía radiculopléxica lumbosacra diabética ni para los subtipos cervical y torácico. La mononeuropatía más común en los diabéticos es el síndrome del túnel carpiano. Otras mononeuropatías que causan dolor y son comunes en los diabéticos son la mononeuripatía cubital en el codo y la neuropatía femorocuánea lateral (meralgia parestésica).

La neuropatía inducida por el tratamiento se caracteriza por el comienzo agudo del dolor y la disfunción autonómica en el contexto de un mejor control de la glucosa. Esta condición puede ocurrir luego de iniciada la administración de insulina o de hipoglucemiantes orales; los pacientes suelen mejorar con el tiempo, en particular aquellos con diabetes tipo 1. La mononeuritis múltiple diabética se manifiesta por la disfunción de determinados nervios, progresiva y en etapas, con la aparición de dolor, pérdida de la sensibilidad y debilidad. Los nervios peróneo y cubital son particularmente susceptibles. En la biopsia se pueden observar infiltrados perivasculares que reflejan el desarrollo de una vasculopatía mediada por la inmunidad.


Estudios diagnósticos

La presencia de PSMD se sospecha en los pacientes diabéticos con entumecimiento, parestesias o dolor, y en aquellos con ulceraciones, pérdida del equilibrio, caídas, lesiones o pérdida de la sensibilidad. También puede reconocerse mediante algoritmos de detección que utilizan pruebas con monofilamento u otros estudios cuantitativos de la sensibilidad.

Por los tanto, para una mayor especificidad en la práctica clínica y en la investigación,, para hacer el diagnóstico de PSMD, a menudo se requiere que al menos la alteración de una prueba diagnóstica. Los estudios diagnósticos realizadas con mayor frecuencia son los de conducción nerviosa, los cuales son confiables cuando están realizados por un profesional especializado.

Tales estudios solamente investigan las fibras mielinizadas gruesas, y las primeras alteraciones que pueden observarse son la desaceleración de la velocidad de conducción de las respuestas sensitiva del nervio sural o motora del nervio peróneo, y la prolongación de la latencia de la onda F. Estas alteraciones son seguidas por la disminución de la amplitud de las respuestas de ambos nervios, peróneo y sural, así como por la prolongación de la latencia de la respuesta motora perónea.

Estos cambios ocurren luego de años del estado hiperglucémico en la diabetes tipo 1, mientras que en la diabetes tipo 2 a menudo se detectan antes del diagnóstico de diabetes, cuando el paciente está en la etapa de prediabetes.

Un estudio reciente halló que los cambios en la velocidad y la amplitud de la conducción nerviosa no se producen tan rápido cuando el tratamiento de los pacientes está guiado por los objetivos glucémicos modernos, como los recomendados en el Diabetic Complications and Control Trial y los estudios de cohorte de diabéticos de Rochester.

Esto refleja un cambio en el curso natural de la PSMD derivado de los objetivos de control glucémico más estrictos. Debido al período de observación habitualmente corto de los ensayos terapéuticos de la PSMD, también se necesitan nuevos estudios que puedan detectar cambios menores en la conducción nerviosa.

Otra prueba común para el diagnóstico clínico y la investigación es la medición de la percepción de la presión y el toque ligero con monofilamentos de diferentes pesos y rigidez. Los protocolos para las pruebas con monofilamento requieren un monofilamento que se aplica en un área (a menudo el dorso del dedo gordo del pie), aunque los resultados son más confiables y sensibles cuando se examinan varias áreas. Tanto el monofilamento como los umbrales de las pruebas de percepción de las vibraciones pueden identificar con confiabilidad a los pacientes que tienen un riesgo elevado de úlceras, infecciones o amputaciones en los pies.

En el pasado, la evaluación histológica de los nervios se limitaba a la biopsia del nervio entero, comúnmente el nervio sural. Este método no se utiliza habitualmente como una prueba diagnóstica debido a los efectos secundarios del procedimiento, incluyendo un síndrome doloroso en la parte lateral del pie.

Por otra parte, la biopsia del nervio raramente es utilizada en los estudios de investigación debido a que no puede ser repetida en el mismo lugar, todo lo cual limita su utilidad como criterio de valoración en los estudios longitudinales.

En general, la biopsia del nervio sural es anormal─muestra una reducción de la densidad de las fibras nerviosas mielinizadas, tumefacción de los axones y desmielinización segmentaria─mientras que los signos de PSMD son mínimos o están ausentes.

La biopsia de piel pilosa de las extremidades inferiores, seguida de la inmunotinción y cuantificación de las fibras C no mielinizadas de la epidermis (densidad intraepidérmica de las fibras nerviosas), también es una manera sensible y confiable de identificar a los pacientes con PSMD. Este método tiene la ventaja de cuantificar las fibras C amielínicas y puede identificar mejor la participación de las fibras amielínicas pequeñas.

La medición de la densidad de las fibras nerviosas intraepidérmicas es particularmente importante en los pacientes con neuropatía de fibras pequeñas, cuyas fibras nerviosas gruesas no están afectadas y por lo tanto sus estudios de conducción nerviosa son normales. Los estudios longitudinales muestran que la pérdida de las fibras C en la prediabetes o la diabetes tipo 2 ocurre antes de que se produzcan las anomalías de las fibras mielínicas gruesas.

El mayor inconveniente de la biopsia de piel pilosa es la escasez relativa de fibras mielinizadas en este tipo de piel. La biopsia de piel lampiña de las palmas de las manos y las plantas de los pies supera este obstáculo, lo que permite una medición más precisa de la densidad de las fibras mielínicas distales.

Este método también pone en evidencia un compromiso significativamente mayor de las fibras mielinizadas en los pacientes con diabetes tipo 1 comparados con los pacientes con diabetes tipo 2 que padecen una neuropatía de similar gravedad, indicando que existe una diferencia en el mecanismo y la evolución natural de la PSMD entre los dos tipos de diabetes.

Para el diagnostico de PSMD en el contexto de la investigación comúnmente se utiliza uno de los puntajes de neuropatía publicados, como el puntaje de neuropatía diabética de Michigan, el puntaje de neuropatía total y el puntaje de deterioro neuropático de los miembros inferiores.

La mayoría de los puntajes incluye los reflejos, la percepción vibratoria, la sensibilidad táctil al monofilamento, la respuesta de los reflejos flexores de los dedos de los pies y la sensibilidad dolorosa al pinchazo. Los puntajes tienen muchos errores en cuanto a las funciones relacionadas con las fibras mielinizadas gruesas. Una excepción es el puntaje de neuropatía precoz de Utah, el cual brinda  un valor de puntos mayor para la pérdida o la reducción de la sensibilidad dolorosa al pinchazo y considera la alodinia, la cual es mediada por las fibras mielinizadas y amielínicas pequeñas.

Para el cribado de los síntomas neuropáticos también se pueden usar encuestas, en las que se utilizan cuestionarios de síntomas sin tener en cuenta los hallazgos semiológicos. Un ejemplo de ellas es el instrumento de cribado de neuropatía de Michigan, el cual tiene una sensibilidad del 40% y una especificidad del 92%. En general, las encuestas incluyen preguntas sobre dolor, pérdida de la sensibilidad, manifestaciones de alodinia comunes y deterioro autonómico distal.

Para el diagnóstico clínico y en el terreno de la investigación también se utilizan los estudios cuantitativos de la sensibilidad. Las pruebas más usadas son la percepción vibratoria y térmica. Estas pruebas no son útiles como pruebas clínicas porque son subjetivas, dependen de la cooperación del paciente y pueden mostrar anormalidades en pacientes sin neuropatía.

Sin embargo, la prueba cuantitativa de sensibilidad es más sensible que los estudios de la conducción nerviosa y es altamente confiable para las poblaciones que participan en las investigaciones. A diferencia de los estudios de conducción nerviosa, estos métodos permiten diagnosticar la funcionalidad de las fibras C ammielínicas y también pueden utilizarse para probar la sensibilidad térmica.

Otros métodos diagnósticos usados para cuantificar la función de las fibras C en los estudios de investigación son las pruebas cuantitativas del reflejo axonal sudomotor, del reflejo axonal directo e indirecto y el sudoscan, que cuantifica las fibras C sudomotoras que inervan las glándulas sudoríparas. Las imágenes de Laser Doppler permiten el estudio de las fibras C vasomotoras que inervan las arteriolas superficiales responsables de la vasodilatación. En los pacientes con neuropatía diabética y no diabética estas imágenes son anormales.


Resultados importantes en el paciente

Los principales resultados a tener en cuenta en los pacientes con NDD son la reducción del dolor, los efectos secundarios de los medicamentos y la calidad de vida. Los dos primeros ya han sido tratados previamente en este artículo. La herramienta calidad de vida relacionada con la salud, desarrollada para la neuropatía periférica, mostró que la gravedad de los síntomas se asoció más estrechamente a la calidad de vida que a las mediciones electrofisiológicas o los signos semiológicos.

Los ensayos clínicos, que duran poco tiempo como para medir los resultados secundarios en la calidad de vida, normalmente optan por las mediciones de la calidad de vida, inclinándose más por la selección forzada (Likert) de respuestas estándar que por los puntajes de la calidad de vida más individualizados.

Las herramientas de calidad de vida genéricas, como el Nottingham Health Profile y el Sickness Impact Profile también han sido utilizadas para evaluar la eficacia de los tratamientos. Por otra parte, para los ensayos clínicos de la NDD se han desarrollado varias herramientas de calidad de vida diferentes entre las que se incluyen el Norfolk QOL Questionnaire Diabetic Neuropathy, el  Nottingham Health  Profile, el PN- QOL, y el Neuro QOL. Estas herramientas contienen 28-97 ítems que evalúan el dolor, la interrupción de las actividades diarias, los síntomas autonómicos y el funcionamiento sexual, así como ítems específicos para la neuropatía sensitiva y motora.

Los pacientes con NDD tienen un puntaje de calidad de vida significativamente menor debido a varios factores, como el dolor, los trastornos del equilibrio y de la motilidad, y las caídas frecuentes. El dolor en sí mismo tiene un amplio efecto en la calidad de vida, incluyendo la calidad del sueño, el humor, la energía y la movilidad.

Entre las complicaciones de la diabetes y su influencia sobre la disminución de la calidad de vida, la NDD solo ha sido superada por la amputación. Se necesitan otros estudios para establecer si el tratamiento de la NDD mejora el puntaje de calidad de vida en los pacientes diabéticos.


Prevención

El tratamiento preventivo de la PSMD está principalmente dirigido a los síntomas. El manejo de la diabetes subyacente continúa siendo el enfoque principal para prevenir la aparición de la neuropatía y retrasar su progresión.

Muchos ensayos clínicos de pacientes con diabetes tipo 2 han mostrado que el tratamiento intensivo para el control de la glucosa retrasa poco la aparición de la PSMD, mientras que en un metaanálisis este efecto no fue significativo. Esto contrasta con los resultados de varios estudios que mostraron de manera concluyente un beneficio importante de la prevención de la neuropatía mediante el control intensivo de la glucosa en la diabetes tipo 1. 

El Diabetes Complications and Control Trial también confirmó el concepto de memoria metabólica en la diabetes tipo 1. Los pacientes asignados al azar al tratamiento intensivo continuaron teniendo una incidencia menor de PSMD y otras complicaciones microvasculares, comparados con los pacientes tratados en forma convencional en los años impares, después de que este último grupo de pacientes cambió a la terapia intensiva una vez completado el ensayo. De hecho, los pacientes del grupo de tratamiento intensivo tuvieron una reducción del riesgo relativo del 64% (45 % a 76%) en la incidencia de neuropatía en comparación con el grupo tratado en forma convencional.

Debido a que las mononeuropatías compresivas son comunes en los pacientes diabéticos, para el tratamiento de la PSMD se han propuesto varias cirugías descompresivas. Sin embargo, los datos disponibles provienen solamente de series de casos no controlados.

 

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