Carcinoma del timo completamente resecado

Introducción

La resección quirúrgica es considerada el pilar del tratamiento de los tumores epiteliales del timo [1-3., A pesar del hecho de que la resección completa brinda la mejor sobrevida y la oportunidad de curación, aproximadamente el 10% al 30% de los pacientes con tumores epiteliales del timo sometidos a resección quirúrgica, tuvieron recurrencias [2-4]. El carcinoma del timo es relativamente infrecuente entre las neoplasias del timo y comprende aproximadamente el 10% de esas lesiones [3], y se presenta frecuentemente con enfermedad localmente avanzada o metástasis a distancia.

Aunque la reciente actualización de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), en 2004, reconoce oficialmente la distinción entre carcinoma del timo y timoma, como entidades separadas e histológicamente distintas [5], los mismos tienden a ser tratados bastante similarmente. Los factores que predicen la recidiva y el tratamiento óptimo para la enfermedad recurrente han sido investigados; no obstante, el número de pacientes con carcinoma del timo tratados quirúrgicamente fue pequeño y se incluyeron pacientes sometidos a resecciones incompletas [2,4,6-8]. Antes del presente estudio, los autores reportaron que el compromiso de los grandes vasos indicaba un mal pronóstico, en pacientes con carcinoma del timo tratados quirúrgicamente [9] y, a través de los años, han tenido un número sustancial de pacientes tratados quirúrgicamente en la institución en donde se desempeñan, especialmente aquellos tratados con resección completa.

Por lo tanto, las afirmaciones pronósticas pueden hacerse sobre la base de una colección más grande de pacientes. Dado que la sobrevida a largo plazo es alcanzable con la resección y que la recidiva puede brindar un objetivo final clínicamente más relevante [10], el presente estudio utilizó la última clasificación de carcinoma del timo, incluyendo al carcinoide y excluyendo al timoma tipo B3, para analizar retrospectivamente el factor pronóstico en pacientes con carcinoma del timo completamente resecado.

Material y métodos

Enrolamiento de pacientes
Se efectuó una revisión retrospectiva de los registros médicos, entre junio de 1998 y marzo de 2013, de 82 pacientes que fueron sometidos a cirugía, con intención de tratamiento, por carcinoma del timo. No se requirió el consentimiento informado porque el estudio fue retrospectivo y la revisión de los registros médicos fue aprobada por el comité de revisión institucional del National Cheng Kung University Hospital (B-ER-101-347). Los diagnósticos anatomopatológicos quirúrgicos, incluyendo la histología del tumor y los márgenes de resección, fueron confirmados microscópicamente por un patólogo experimentado, que era ciego a los datos clínicos, y los tumores fueron catalogados de acuerdo con la clasificación recién publicada de la OMS. Se recolectó información clínica sobre sexo, edad, miastenia gravis, histología del tumor, estadificación de Masaoka, características de la invasión locorregional, sitios de recidiva, y las modalidades de tratamiento para la enfermedad recidivada. La histología del tumor, estadio Masaoka y características de la invasión tumoral, fueron incluidos en el análisis de los factores pronósticos para la sobrevida.

Principios generales de manejo para el carcinoma del timo
La tomografía computada o la resonancia magnética fueron usadas para evaluar si las lesiones eran resecables. La ecografía abdominal y el rastreo óseo de todo el cuerpo fueron modalidades preoperatorias de rutina para la evaluación de metástasis. La biopsia fue efectuada por mediastinotomía, mediastinoscopía, o toracoscopía, para las lesiones irresecables. La quimioterapia preoperatoria basada en cisplatino, junto con la radioterapia (3.000 a 5.000 cGy), fueron administradas a los pacientes cuyos estudios por imágenes mostraban enfermedad localmente avanzada o irresecable, incluyendo el síndrome de la vena cava superior o derrame pericárdico con compromiso de los vasos pulmonares o aorta. La quimioterapia consistió en tres ciclos de cisplatino (60 mg/m2, día 1) y etoposido (120 mg/m2, día 1) cada 3 semanas. Se brindó quimioterapia postoperatoria a los pacientes con enfermedad residual o recidivada. El régimen consistió en tres ciclos de cisplatino (50 mg/m2, día 1), doxorubicina (50 mg/m2, día 1) y ciclofosfamida (500 mg/m2, día 1) cada 3 semanas. Los procedimientos quirúrgicos fueron seguidamente realizados, si el tumor había bajado de estadio radiográficamente, y era evaluado como resecable. La radioterapia postoperatoria con dosis completa (5.000 a 6.000 cGy) fue realizada rutinariamente en el lecho del tumor y en el mediastino, para los pacientes sometidos a resección completa, si no habían sido irradiados preoperatoriamente. Para aquellos con enfermedad residual, recurrente, o que no fueron previamente irradiados, la dosis de radioterapia fue adaptada para quedar dentro de la dosis total de 6.000 cGy en el mediastino.

Cirugía para el carcinoma del timo
La resección radical, incluyendo timectomía extendida y timomectomía, fue el objetivo de la cirugía. El nervio frénico o el laríngeo recurrente fueron preservados, bajo la condición de que la cápsula del tumor no fuera violada. De lo contrario, se efectuó la resección del nervio si estaba severamente adherido o envuelto por el tumor. El parénquima pulmonar fue resecado utilizando engrampadoras quirúrgicas, en lugar de la disección, si se identificaba adherencia entre el tumor y el parénquima pulmonar. En los tumores comprometiendo más de la mitad de la circunferencia de la vena cava superior (VCS), se efectuó una resección total seguida de interposición de prótesis (GoreTex, Dacron e injerto tubular pericárdico), como en el reporte previo de los autores [11]. La resección y reparación directa se realizó si menos de la mitad de la circunferencia estaba involucrada y no estaba comprometido el flujo sanguíneo, y la reparación con parche de pericardio equino fue efectuada si la luz estaba comprometida.

Seguimiento y evaluación de la recidiva
Todos los pacientes fueron seguidos por, al menos, 6 meses o hasta el momento de su fallecimiento. En los pacientes con aparición de nueva enfermedad en los estudios por imágenes de seguimiento después de la resección, la toracoscopía fue la opción de diagnóstico y tratamiento para las lesiones intratorácicas. Las lesiones extratorácicas fueron determinadas mediante biopsia y prueba de tejido, siempre que fue posible, o por el consenso de un panel multidisciplinario de discusión, sobre la guía RECIST [12,13]. La recidiva fue dividida en 3 categorías de acuerdo con la definición del International Thymic Malignancy Interest Group [14]. La recidiva local fue definida como la enfermedad que aparece en el mediastino anterior o tejidos inmediatamente contiguos al timo resecado o al carcinoma del timo.

La recidiva regional fue definida como la recurrencia intratorácica que no está contigua con el timo o el carcinoma del timo previamente resecado. La recidiva a distancia incluyó la recurrencia extratorácica y los nódulos pulmonares intraparenquimatosos. La sobrevida global fue computada desde la fecha de la resección del carcinoma primario del timo, hasta la fecha del último seguimiento o del diagnóstico de la recidiva. La enfermedad recidivada fue tratada con cirugía seguida de quimioterapia, si estaba localizada, y con quimio-radioterapia, si no era quirúrgicamente tratable. Los pacientes que murieron por otros cánceres distintos al carcinoma del timo, fueron definidos como muerte no relacionada con el tumor del timo, mientras que la mortalidad resultante de efectos adversos o complicaciones del tratamiento, fue definida como muerte relacionada con el tratamiento. El período de sobrevida después de la recidiva fue computado desde la fecha del diagnóstico de la recidiva, hasta el último seguimiento o la muerte. La sobrevida libre de progresión después de la recidiva, fue computada desde la fecha de la iniciación del tratamiento para la recidiva, hasta la fecha de documentación de empeoramiento de la enfermedad.

Análisis estadístico
Las variables continuas entre los grupos fueron comparadas usando la prueba t de Student y las variables categóricas fueron comparadas usando la prueba de x². Cuando los números en una celda de la tabla de comparación eran menores a 5, se usó la prueba exacta de Fisher para la comparación entre dos grupos y la prueba rank de correlación de Spearman fue empleada para la comparación entre tres grupos. El análisis de sobrevida fue realizado utilizando el método de Kaplan-Meier y la diferencia estadística fue determinada aplicando la prueba de log-rank. El modelo proporcional de riesgo de Cox fue empleado para los análisis univariado y multivariado de los factores pronósticos. La significación estadística fue establecida como un valor de probabilidad de menos de 0,05. Todos los análisis estadísticos fueron efectuados utilizando el programa SPSS para Windows, versión 20.0 (IBM Corp, Armonk, NY).

Resultados
Hubo un total de 82 pacientes con carcinoma del timo sometido a cirugía con intención de tratamiento. Cincuenta y cuatro de los 82 pacientes tuvieron una resección microscópicamente completa (resección R0), mientras que 5 tuvieron una resección macroscópicamente completa con margen microscópico positivo (resección R1) y 23  quedaron con tumor residual macroscópico (resección R2). A 10 de los 82 pacientes se les administró terapia neoadyuvante; 2 recibieron quimioterapia, 7 recibieron quimio-radioterapia y 1 recibió radioterapia. A 1 paciente con quimioterapia y 4 pacientes con quimio-radioterapia se les redujo exitosamente el estadio y los tumores fueron resecados completamente; mientras que los 5 pacientes restantes fueron sometidos a resección R2, a pesar de tener un tamaño tumoral radiográficamente reducido, Se hallaron diferencias significativas entre los pacientes sometidos a resecciones R0, R1 y R2 en la estadificación de Masaoka, invasión del pericardio, vena innominada, VCS, aorta y arteria pulmonar (P = 0,000; 0,001; 0,007; 0,016; 0,000 y 0,000; respectivamente; Tabla 1). Entre los 54 pacientes que fueron sometidos a resección completa por carcinoma del timo, 52 fueron operados con una esternotomía mediana, 1 fue abordado por toracotomía y 1 con cirugía toracoscópica videoasistida. Catorce de los 54 pacientes con resección completa tenían invasión tumoral en la VCS y 7 de ellos fueron sometidos a resección parcial y reparación directa, mientras que los otros 7 necesitaron reparación con parche o reconstrucción con prótesis.

•    TABLA 1: Comparación de pacientes con carcinoma del timo sometidos a resecciones R0, R1 y R2

Veintiuno de los 54 pacientes con resección completa tuvieron enfermedad recurrente, mientras que los 33 restantes estuvieron libres de enfermedad (Tabla 2). Los pacientes sin recidiva tuvieron una sobrevida global a 5 años significativamente mejor, del 79% (95% intervalo de confianza [IC], 127 a 196 meses) en vez del 26% (95% IC, 33 a 67 meses) de aquellos que tuvieron recidiva (P = 0,000). En el análisis univariado de los factores pronósticos para la sobrevida, el estadio de Masaoka y la invasión tumoral de la VCS estuvieron asociados significativamente con la sobrevida libre de enfermedad, pero no con la sobrevida global (P = 0,047 y 0,499, respectivamente; Tabla 3). La histología del tumor y la invasión locorregional dentro del pulmón, pericardio, nervio frénico, nervio laríngeo recurrente y vena innominada, no estuvieron asociados con la sobrevida libre de enfermedad (P = 0,692; 0,684; 0,560; 0,800; 0,227 y 0,499; respectivamente). En el análisis multivariado para la sobrevida, la invasión tumoral dentro de la VCS fue el único factor pronóstico asociado significativamente con la sobrevida libre de enfermedad (P = 0,047).

•    TABLA 2: Características de los pacientes con y sin recidiva de un carcinoma del timo completamente resecado

•    TABLA 3: Análisis univariado y multivariado de la sobrevida libre de enfermedad de los pacientes con carcinoma del timo completamente resecado

Entre las recidivas en los 21 pacientes con resección completa, hubo 4 recidivas locales, 10 regionales y 18 a distancia: 9 ocurrieron en el parénquima pulmonar, 5 en hueso, y 2 en la glándula adrenal, Hubo también 1 recidiva en el hígado, 1 en cerebro y otra en un ganglio linfático del cuello. Todas las recidivas, excepto 5 en el hueso y 1 en cerebro, fueron documentadas mediante pruebas de tejido. En total, 7 pacientes fueron sometidos a resección quirúrgica seguida de quimioterapia por recidiva y 8 fueron tratados con quimio-radioterapia. Sin embargo, 6 pacientes que tuvieron recidiva no recibieron tratamiento adicional (Tabla 4). Adicionalmente, se analizó la progresión de la sobrevida libre de enfermedad de 221 pacientes con recidivas, para evaluar la eficacia de las diferentes modalidades de tratamiento.

Los pacientes tratados con resección quirúrgica, seguida de quimioterapia por recidiva, tuvieron una progresión de la sobrevida libre de enfermedad significativamente mejor que aquellos sometidos a quimio-radioterapia y aquellos sin tratamiento (P = 0,000). En esta serie, la sobrevida post-recidiva más larga fue de 67 meses y ocurrió en un paciente sometido a timectomía extendida y timomectomía, pericardiectomia parcial y ligadura de la vena innominada, por el carcinoma del timo primario; tuvo luego una resección pulmonar por recidiva, 41 meses después de la cirugía primaria. Un paciente fue sometido a una nueva resección quirúrgica por recidiva en la glándula adrenal 16 meses después de la resección radical por el carcinoma del timo primario. La recaída en la glándula adrenal ocurrió también en otro paciente, 19 meses después de la cirugía primaria de timectomia extendida y timomectomía, pericardiectomía parcial y reconstrucción de la VCS y de la vena innominada. La lesión adrenal fue resecada. Ese paciente tuvo una recidiva retroperitoneal 48 meses después de la cirugía primaria, que también fue resecada, y obtuvo una sobrevida post-recidiva de 47 meses.

•    TABLA 4: Clasificación y tratamiento para los 21 pacientes con carcinoma del timo recidivado