Comparación de los anticoagulantes nuevos con la warfarina | 19 MAY 14

Anticoagulación en la fibrilación auricular

Debate sobre los antecedentes y la justificación de la anticoagulación prolongada; clasificación de riesgos; selección y manejo farmacológico de la warfarina y los anticoagulantes nuevos.
Autor/a: Dres. Benjamin A Steinberg, Jonathan P Piccini BMJ 2014;348:g2116
INDICE:  1.  | 2. Referencias

 

 



Introducción


La fibrilación auricular (FA) es el trastorno más común del ritmo cardíaco en los adultos, con una prevalencia que va en aumento. Los pacientes  con FA tienen un aumento significativo del riesgo de ictus y eventos tromboembólicos, causas importantes de morbilidad y mortalidad.

Los accidentes cerebrovasculares (ACV) causados por la FA afectan un área más grande del cerebro y por lo tanto son más propensos a ser fatales o dejar a los pacientes postrados en cama, más que los otros ACV tromboembóllicos de origen extracardíaco.

La anticoagulación oral prolongada reduce el riesgo de ictus por embolia sistémica en pacientes con FA. Sin embargo, el tratamiento farmacológico puede ser difícil, ya que aumenta significativamente el riesgo de hemorragia, la cual puede ser fatal. La selección de los pacientes adecuados para el tratamiento representa un dilema clínico importante.

Epidemiología


Se calcula que en EE. UU, la prevalencia de la FA aumentará 2,5 veces en la primera mitad del siglo XXI. Esta tendencia fue confirmada en una reciente revisión de las tasas de FA a nivel mundial de los últimos 20 años. Los estudios de cohortes en América del Norte y Europa muestran la elevada carga de la enfermedad, lo que se traduce en un riesgo de por vida de 1 cada 4.

Recientemente se ha demostrado que la incidencia de FA a varía según la raza. Sin embargo, se ha descrito muy bien la asociación entre la FA y los eventos adversos , incluyendo todas las causas de mortalidad y los ACV. Los datos más recientes indican que la mortalidad relacionada con la FA es de alrededor de 1,6 por 100.000, un aumento que se ha duplicado en los últimos 20 años.

Antecedentes y justificación de la anticoagulación en la fibrilación auricular

   
La asociación entre la FA y el ACV fue descrita por primera vez en el análisis de la cohorte del Framingham Heart Study. El estudio más antiguo detectó un riesgo 5 veces mayor de ACV en los pacientes con FA no reumática, y un riesgo 17 veces más elevado en los pacientes con FA de origen reumático.

Los estudios posteriores estuvieron dedicados a dilucidar la vía causal entre la FA y el ACV. Muchos pacientes con FA también tienen factores de riesgo tradicionales para la enfermedad  cerebrovascular aterosclerótica, de modo que algunos cuadros isquémicos son adjudicados a la estenosis carotídea.

Sin embargo, la relación clínica más frecuente es la elevada prevalencia de trombos en la orejuela de la aurícula izquierda de los pacientes con FA. Esto es atribuido principalmente a la estasis sanguinea que ocurre en la FA, aunque en los pacientes con FA, los estudios in vitro también han mostrado un estado de hipercoagulabilidad.

No obstante, el tromboembolismo cardiaco causa la mayoría de los ACV relacionados con la FA, de manera que los pacientes también tienen mayor riesgo de embolismo sistémico en el sistema nervioso periférico. La asociación entre FA y ACV motiva tratamientos que podrían reducir este riesgo.

Varios estudios aleatorizados establecieron la eficacia de los fármacos antitrombóticos para prevenir el ACV en pacientes con FA, mediante agentes antiplaquetarios y anticoagulantes orales. Al mismo tiempo, se identificaron factores  de riesgo que podrían clasificar a los pacientes con FA según el riesgo de ACV, como un modo de identificar con precisión a aquellos pacientes que se beneficiarían con el tratamiento anticoagulante, a pesar del mayor riesgo de hemorragia.

Clasificación del riesgo de ACV, hemorragia y beneficio clínico neto

El riesgo de ACV  originado en la FA no es uniforme; las tasas de eventos varían según la población y subgrupos poblacionales. La primera observación en la cohorte de Framingham fue el aumento pronunciado del riesgo para los pacientes con cardiopatía reumática y FA. Esta asociación, predominantemente relacionada con la estenosis mitral reumática, ha llevado a distinguir la “FA valvular”.

Otra clasificación del riesgo de estos pacientes no es útil—su riesgo es muy elevado, independientemente de los factores de riesgo adicionales. Por el contrario, para los pacientes con FA no valvular, la clasificación del riesgo adicional puede brindar una mejor resolución de las tasas de eventos estimadas e identificar a los pacientes con mayor riesgo versus los de menor riesgo.

Puntajes de riesgo


El algoritmo de uso más difundido para la estimación del riesgo de ACV en pacientes con FA no valvular ha sido el puntaje CHADS2, el cual asigna 1 punto para cada una de las siguientes condiciones: insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, edad >75 años y diabetes mellitus; y 2 puntos para el antecedente de ACV y accidente isquémico transitorio.

El puntaje fue desarrollado a partir de los factores de riesgo identificados en los estudios clínicos y posteriormente medido y validado en 1.773 pacientes del registro nacional de FA, una base de datos combinada de pacientes de Medicar que participaron en una iniciativa para el mejoramiento de la calidad. El puntaje identificó muy bien a los pacientes con un aumento significativo del riesgo de ACV y ha sido validado repetidamente en otras cohortes.

Sin embargo, en un esfuerzo por mejorar la clasificación del riesgo en pacientes con riesgo aparentemente bajo, el puntaje CHADS2 fue ampliado para incorporar otros factores de riesgo. El puntaje CHA2DS2-VASc estratificó además la edad (1 punto para la franja etaria de 65 a 74 años; 2 puntos para la edad  ≥75 años) y el agregado de 1 para el sexo femenino y 1 punto para el sexo masculino, y la presencia de enfermedad vascular (coronaria, periférica o, una placa aórtica en la imagen).

El puntaje CHA2DS2-VASc fue aprobado y validado en 1.084 pacientes con FA no valvular de la Euro Heart Survey que no recibían anticoagulantes orales. Se comprobó una mejor resolución de los pacientes con puntajes más bajos—ningún paciente con un puntaje CHA2DS2-VASc igual a 0 tuvo eventos durante el seguimiento y la tasa ajustada fue de 0,7% para los pacientes con un puntaje igual a 1. Sin embargo, los puntajes CHADS2 y CHA2DS2 tuvieron limitaciones.

Aunque habían sido validados en diferentes cohortes de miles de pacientes, el poder discriminatorio de los puntajes es limitado. Esto puede deberse en parte a las cohortes relativamente chicas a partir de las cuales se obtuvieron esos puntajes. Por otra parte, aunque el puntaje CHA2DS2-VASc mejoró la discriminación del extremo más bajo del espectro de riesgo, la estratificación sigue siendo difícil.

Por lo tanto, los comités encargados de elaborar las guías han modificado el puntaje CHA2DS2-VASc, minimizando el riesgo calculado por el puntaje  CHA2DS2-VASc a solo1 punto cuando el único punto proviene del sexo femenino. Esto se debe a que los estudios han mostrado resultados conflictivos en cuanto el riesgo transmitido por el sexo femenino, En resumen, dicen los autores, la gravedad de los factores de riesgo puede variar; el mismo factor de riesgo puede no ser equivalente en diferentes poblaciones.

Riesgo de hemorragia

Debido a que el riesgo de ACV necesita estar equilibrado con el riesgo de hemorragia se han desarrollado varios algoritmos de puntaje para identificar a los pacientes con un riesgo más elevado de hemorragia en el contexto de la anticoagulación oral.

Los algoritmos más comúnmente citados son el ATRIA, el HAS-BLED y el HEMOR¬R2HAGES. Cada uno combina varios marcadores potenciales de futuras hemorragias y se han realizado relativamente bien en grandes cohortes de derivación y validación. Sin embargo, en la práctica clínica no siempre esos puntajes se pueden hacer o calcular, y por otro lado, faltan estudios prospectivos importantes que muestren algún beneficio de suspender la anticoagulación ante un puntaje elevado de hemorragia.

Por otra parte, en conjunto, muchos datos de observación han logrado identificar a un grupo de pacientes cuyo riesgo de hemorragia intracraneana por la anticoagulación supera el riesgo de ACV si no están anticoagulados. Por lo tanto, es difícil identificar a los pacientes con FA cuyo riesgo de hemorragia representa una contraindicación verdadera de la terapia antitrombótica, y la decisión depende mucho del criterio de cada médico.

Las gúías citan al puntaje de hemorragia como una herramienta potencial para reducir la subjetividad de la decisión pero enfatiza que esos puntajes no deben ser la única b ase para no indicar el tratamiento anticoagulante al paciente. Aunque los factores de riesgo de ACV y hemorragia se superponen (por ej., la edad avanzada), la evidencia actual indica que el beneficio clínico neto se obtiene más en aquellos con mayor riesgo de hemorragia.

Agentes disponibles


Warfarina
Los antagonistas de la vitamina K han sido la piedra fundamental de la anticoagulación oral durante casi medio siglo, en particular para los pacientes con FA. Varios trabajos aleatorizados y controlados mostraron que para la  prevención del ACV en los pacientes con FA la warfarina fue significativamente mejor  que el placebo y los agentes antiplaquetarios (aspirina).

Los trabajos más importantes fueron SPAF-I, SPAF-II, SPINAF y AFASAK. En un metaanálisis de estos estudios y otros ensayos aleatorizados, la warfarina redujo el ACV en los pacientes no tratados con riesgo intermedio, de 4,3%  al 1,1% (1,4% para la aspirina), y del 12% al 4% (10% para la aspirina) en los pacientes de alto riesgo. Un metaanálisis actualizado de 29 estudios comparativos confirmó estos hallazgos; las dosis de warfarina ajustadas  se asociaron con un 64% de reducción del riesgo relativo de AC V comparado con el placebo y 39% (22% a 52%) de reducción del riesgo relativo comparado con los fármacos antiplaquetarios.

La warfarina también se comparó con regímenes antiplaquetarios más nuevos como la combinación con aspirina y clopidogrel, en el estudio ACTIVE. Para la prevención del ictus, la warfarina fue significativamente mejor que la terapia antiplaquetaria dual, sin un riesgo significativo de hemorragia mayor. Por lo tanto, en el cambio de siglo, a pesar del desarrollo de agentes antiplaquetarios orales muy potentes, la warfarina continuó siendo el estándar para la prevención del ictus en pacientes con FA.

Análisis posteriores del riesgo de hemorragia asociado a la warfarina demostraron un riesgo adicional mínimo en los pacientes tratados en la comunidad, fuera del ámbito de los ensayos clínicos. Un estudio de observación de 11.526 pacientes ambulatorios con FA valvular no halló un beneficio importante de la warfarina para la prevención del ictus o de la embolia sistémica (reducción del 51% comparado con ningún tratamiento o con la aspirina). Además, , aunque el uso de warfarina se asoció con un riesgo pequeño pero significativo de hemorragia intracraneana (aumento de 0,46 vs. 0,23 eventos/100 persona-años),  se asoció con menor mortalidad (0,69.

Dabigatran
En 2010, el inhibidor directo de la trombina exesilato de dabigatran se transformó en el primer antagonista alternativo de la vitamina K aprobado para la prevención del ACV o el embolismo sistémico en pacientes con FA no valvular.

El estudio RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy), un ensayo aleatorizado prospectivo abierto etiquetado comparó dosis ajustadas de /warfarina con 150 mg de dabigatran, 2 veces/día o 110 mg/día en 18.113 pacientes con FA no valvular. El punto final primario de ACV o embolismo sistémico fue similar entre la warfarina y 110 mg/día de dabigatran (riesgo relativo 0,91 para 110 mg de dabigatran) y más bajo en los pacientes que recibieron 150 mg de dabigatran (0,66).

Las tasas de hemorragia mayor fueron más bajas en el grupo de 110 mg de dabigatran (2,71%) y equivalentes entre la warfarina (3,36%)  y 150 mg de dabigatran (3,11 para la warfarina vs. 150 mg de dabigatran), mientras que la hemorragia intracraneana fue más elevada en el grupo warfarina (0,31 para  110 mg, de dabigatran; 0,4 parra 150 mg de dabigatran).

El riesgo de sangrado gastrointestinal fue significativamente superior en los pacientes que recibieron ambas dosis de dabigatran comparado con la warfarina (1,50 para 150 mg de dabigatran; 1,36 para 110 mg de dabigatran, respectivamente). Princiialmente sobre la base de este trabajo, el dabigatran fue aprobado en EE. UU. en dosis de 150 mg y 75 mg (para los pacientes con un clearance de creatinina de 15-30 mL/min/1,73 m2 y en la Unión Europea, en dosis de 110 y 150 mg (dosis b asadas en el criterio clínico).

Varios análisis adicionales han brindado más datos sobre el uso del dabigatran. En primer lugar, la eficacia de 150 mg y la seguridad de la dosis de 110 mg fueron consistentes con el ensayo general en todo el espectro del manejo de calidad de la warfarina.

Una revisión a fondo de los episodios de hemorragia intracerebral en el ensayo RE-LY halló un espectro similar de gravedad de la hemorragia, al comparar la warfarina con el dabigatran. Los pacientes de este ensayo que necesitaron un procedimiento invasivo tuvieron tasas equivalentes de cuadros hemorrágicos periprocedimiento, (después de una discontinuación y restauración del anticoagulante cuidadosamente planificadas, aunque esto no ha sido un hallazgo regular a través de los procedimientos e indicaciones de la anticoagulación).

En una extensión observacional del estudio RE-LY, el estudio RELY-ABLE (Long-term Multicenter Extension of Dabigatran Treat¬ment in Patients with Atrial Fibrillation) mostró la eficacia del dabigatran hasta 28 meses después del periodo de seguimiento original del estudio RE-LY, con un riesgo de hemorragia consistente más bajo en los pacientes que recibieron 110 mg (vs. 150 mg).

Se destaca que los resultados primarios del estudio RE-LY indicaban una señal potencial de mayor riesgo de cuadros de isquemia miocárdica. Un metaanálisis posterior de estudios de dabigatran en diversos estados de enfermedad confirmó tal asociación, aunque el mecanismo no ha quedado establecido.

Hasta el momento, los estudios de observación de pacientes que reciben dabigatran, de cohortes del “mundo real”, han demostrado seguridad y efectividad consistentes con el estudio  RE-LY, sin una señal de mayor riesgo de cuadros miocárdicos o de  una hemorragia esperada. Se requieren más investigaciones sobre esta señal potencial de eventos miocárdicos.

Rivaroxaban
En 2011, el rivaroxaban oral se convirtió en el primer factor inhibidor del Xa  aprobado para la prevención del ictus en pacientes con FA no valvular. El ROCKET AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor X Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism: (Rivaroxaban Oral Una Vez al Día para la Inhibición Directa del Factor Xa en Comparación con el Antagonismo de la Vitamina K para la Prevención del Ictus y el Embolismo ) es un ensayo doble ciego de simulación, con 14.246 pacientes aleatorizados con FA no valvular, que recibieron dosis ajustadas de warfarina (RIN 2-3) o rivaroxaban 20 mg/día (15 mg para un clearance de creatinina de 30-49 ml/min/1,73 m2).

Las hemorragias  mayores y las clínicamente relevantes no mayores fueron similares con rivaroxaban y warfarina (14.9 vs. 14.5 eventos/100 pacientes-años), aunque las tasas de hemorragia intracerebral fueron significativamente menores con rivaroxaban (razón de riesgo 0,7). Por el contrario, las hemorragias gastrointestinales fueron significativamente más frecuentes en el grupo rivaroxaban (15,3% vs. 16,2%). Los efectos del tratamiento fueron consistentes en los pacientes con insuficiencia renal tratados con la dosis de 15 mg.

Cuando se interpretaron los datos del ROCKET AF, se comprobó que el tiempo en el rango terapéutico (un marcador bien conocido de la calidad de la anticoagulación) en aquellos elegidos al azar para recibir warfarina fue menor que en otros estudios aleatorizados (media, 55% de las veces). Sin embargo, el efecto terapéutico del rivaroxaban fue consistente en todo el espectro de duración baja y alta, del rango terapéutico.

Segundo, el número de ACV en el grupo rivaroxaban aumentó luego de la discontinuación obligada del rivaroxaban al final del estudio. Este aumento en los cuadros de ACV se atribuyó al retardo del efecto terapéutico de la transición a la warfarina (media, 13 días hasta alcanzar el RIN terapéutico con la transición con rivaroxaban vs. 3 días con la warfarina). Sobre la base de estos y otros datos, se justifica prestar mucha atención a la transición entre un anticoagulante de acción corta a la warfarina, independientemente del agente utilizado.

En Japón se realizó otro estudio aleatorizado de rivaroxaban, el J-ROCKET AF, el cual fue realizado por dos razones—primero, los datos farmacocinéticos mostraban que los pacientes japoneses requerían dosis más bajas para alcanzar las concentraciones farmacológicas objetivo; segundo, los objetivos de la anticoagulación suelen ser más bajos en la práctica japonesa.

Los investigadores aleatorizaron a 1.280 pacientes para recibir 115 mg/día de rivaroxaban o una dosis ajustada de warfarina (RIN objetivo: 2-3 para los pacientes <70 años y de 1,6-2,6 para los >70 años). El rivaroxaban no fue inferior en el punto final de eficacia para el ACV o el embolismo sistémico (relación de riesgo 0,49 para el rivaroxaban), y para el punto final de la seguridad de la hemorragia mayor o hemorragia clínicamente relevante no mayor (1,11 para el rivaroxaban).

Por último, el rivaroxaban es el único anticoagulante nuevo que puede ser administrado 1 vez/día y que está disponible para la prevención del ACV en pacientes con FA.

Apixaban
En 2012, el apixaban fue el segundo inhibidor del factor Xa en ser aprobado para los pacientes con FA no valvular. Dos grandes estudios en fase III de pacientes con FA no valvular comprobaron que es seguro y eficaz: el AVERROES (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid (ASA) to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid (ASA) para Prevenir el Accidente Cerebrovascular en Pacientes con Fibrilación Auricular que han Fracasado o no son Adecuados para el Tratamiento un Antagonista de la Vitamina K) y el ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) (Apixaban para la Reducción del Accidente Cerebrovascular y Otros Eventos Tromboembólicos en la fibrilación Auricular).

En el estudio AVERROES se estudiaron 5.599 pacientes con FA no valvular que fueron considerados por sus médicos como no candidatos para recibir warfarina (el 40% había recibido warfarina previamente) y aleatorizados a ciegas para recibir aspirina diariamente o 5 mg de apixaban, 2 veces/día.

Las razones para no usar warfarina fueron. La dificultad para realizar el RIN (43%); la imposibilidad de mantener un rango terapéutico de RIN apropiado (42%);solo un riesgo moderado de ACV (CHADS2  puntaje 1, 21%) y, el rechazo al uso de la warfarina (37%; única razón, 15%).

El estudio fue detenido en forma prematura y al año del seguimiento se observó  un resultado primario de ACV o embolismo sistémico significativamente favorable para el apixaban (1,6% vs. 3,7%;). Las tasas de hemorragia fueron bajas pero estadísticamente equivalentes entre ambos grupos (relación de riesgo de apixaban 1,13), incluyendo la hemorragia gastrointestinal (0,86).

En el estudio ARISTOTLE, 18.201 pacientes con FA no valvular fueron aleatorizados a ciegas para recibir dosis ajustadas de warfarina (RIN 2-3) o 5 mg apixaban, 2 veces/día. Los pacientes con al menos 2 de 3 factores de riesgo seleccionados (edad  ≥80 años, peso ≤60 kg, creatininemia ≥1,5 mg/dL) recibieron 2,5 mg, 2 veces/día.

 

Comentarios

Para ver los comentarios de sus colegas o para expresar su opinión debe ingresar con su cuenta de IntraMed.

AAIP RNBD
Términos y condiciones de uso | Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2022