Una revisión práctica | 07 ABR 14

Exacerbación del asma en niños

La exacerbación es un componente del asma de impacto significativo en niños
Autor/a: Dres. Lin-Shien Fu, Ming-Chin Tsai Pediatr Neonatol. 2013 Nov 6.

 

 

 

1. Introducción

El asma es la enfermedad respiratoria crónica pediátrica más común que afecta al 7,4% de los niños en el centro de Taiwán, 19,7% en el norte de Taiwán, y hasta un 32,6% en el mundo occidental.

La exacerbación es un componente del asma que tiene un impacto significativo sobre el niño y su familia. Una exacerbación a menudo es el evento inicial que precede al diagnóstico de esta enfermedad y constituye la mayor parte de los eventos de atención aguda en los niños. A pesar de los avances en el tratamiento del asma y la introducción de guías específicas para el asma pediátrica, las exacerbaciones agudas siguen ocurriendo e imponen una considerable morbilidad en pacientes pediátricos, y ocasionan una considerable presión sobre los recursos de atención de salud, así como en las vidas de los niños afectados y sus familias.

En la región Asia-Pacífico, una encuesta realizada en 2006 mostró persistentemente pobre control en los niños asmáticos. En comparación con los resultados de una encuesta realizada en el año 2000, no ha habido una disminución posterior en la atención urgente debido a la exacerbación del asma (44% en 2000 frente al 43% en 2006), incluidas las visitas al departamento de emergencia (DE) (19% vs. 19%)  e internación (15% vs. 17%). La tasa de atención de urgencia en pacientes con asma puede ser tan alta como del 43%. Encuestas del mundo real realizadas en los EE.UU. y Europa también revelaron una carga considerable para los pacientes y los profesionales de la salud asociada con la exacerbación del asma.

Los lineamientos actuales para evaluar el control del asma se basan en dos aspectos principales: el control clínico y el riesgo futuro. La presencia de una exacerbación ha demostrado ser equivalente a la alteración del nivel de control. Sin embargo, los dos dominios no son necesariamente concordantes. Los pacientes pueden ser bien controlados en el dominio de la deficiencia y estar recibiendo medicamentos óptimos, y aún así experimentar una exacerbación grave. El interés actual en este aspecto del asma se refleja en numerosas publicaciones recientes que evaluaron las exacerbaciones desde diversos puntos de vista. Además, la Colaboración Internacional en Asma, Alergia e Inmunología (International Collaboration in Asthma, Allergy and Immunology - iCAALL), recientemente ha propuesto un Consenso Internacional sobre Asma Pediátrica (International Consensus on Pediatric Asthma - ICON) en 2012 y enfatiza el tratamiento de las exacerbaciones como una consideración mayor, independientemente del tratamiento crónico. iCAALL considera "al mejor tratamiento para la exacerbación del asma" como "una importante necesidad no satisfecha", por lo que recomienda realizar una investigación central con el fin de desarrollar "nuevos medicamentos y/o estrategias”. El objetivo del presente estudio fue proporcionar una revisión de los últimos informes sobre la práctica clínica en las exacerbaciones del asma/sibilancias, con especial énfasis en las investigaciones que destacan los resultados que todavía no se han discutido plenamente en las guías actuales. Las últimas investigaciones sobre nuevas modalidades terapéuticas no están incluidas en esta revisión.



2. Definición de exacerbación del asma


La exacerbación del asma, también denominada "ataque" o " episodio" de asma, es una condición muy común en la práctica pediátrica. Aunque una evaluación detallada de la gravedad y el tratamiento de la exacerbación fue propuesta por primera vez en las guías hace años, la definición de exacerbación del asma sigue siendo controvertida.

En el consenso más recientemente publicado de asma pediátrica en 2013, la exacerbación del asma se definió como un episodio agudo o subagudo de incremento progresivo de los síntomas de asma, asociado con obstrucción bronquial. Los resultados más comunes de la exacerbación incluyen la necesidad de corticoides sistémicos, atención urgente no programada al DE, o atención en cuidados de urgencia (CU) y las internaciones por asma.

En los niños pequeños, las sibilancias recurrentes son un reto en el diagnóstico de asma. En el informe de consenso PRACTALL publicado en 2008, se propusieron los "fenotipos" de "sibilancias persistentes", “sibilancias severas intermitentes", y "sibilancias no atópicas" (provocadas principalmente por infección viral). Estos tres fenotipos son muy similares a la exacerbación del asma en niños pequeños. Es difícil diagnosticar el asma en los niños pequeños y en la infancia; sin embargo, varias publicaciones han dado resultados útiles en la prevención de ataques de sibilancias severas y futuras en este grupo de edad, especialmente en aquellos con un alto índice de predicción de asma (IPA).



3. Cargas en la exacerbación del asma

En los Estados Unidos en 2007, hubo 0.64 millones de visitas al DE relacionadas con el asma de niños y 157.000 internaciones relacionadas con el asma pediátrico. Una encuesta de 753 niños con asma en siete países europeos reveló que el 36% de los niños requirió una visita de atención urgente no programada en los últimos 12 meses. Dieciocho por ciento de los niños requirió entre una o más visitas a urgencias por asma en el último año. En el área de Asia -Pacífico, los costos de la atención no programada (CU) fueron responsables del 18 - 90% del costo directo total por paciente. En general, el total de los costos directos por paciente fueron equivalentes al 13% del producto bruto interno per cápita y al 300% del gasto sanitario per cápita, que no incluyeron los costos sociales / económicos indirectos. En Taiwán, se estimaron los porcentajes de internaciones y visitas a urgencias de los pacientes por asma en un 12% y un 25% por año, respectivamente, lo que equivale a 1,2 días de internación y 0,59 visitas al DE por paciente y año, respectivamente.

Un análisis de los datos obtenidos de la base de datos de Investigación Nacional del Seguro de Salud de Taiwán en 2002 puso de manifiesto que el gasto general en salud en los pacientes pediátricos con asma fue 2,2 veces mayor que en los pacientes sin asma, y una cuarta parte del costo en los niños asmáticos se atribuyó a la internación y a CU.



4. Factores asociados con las exacerbaciones

4.1. Pobre control del asma
El mal control del asma puede llevar a exacerbaciones graves. En un estudio a partir de un Programa de Investigación del Asma Severa del Instituto Nacional del Corazón, Pulmones y Sangre, el porcentaje de pacientes asmáticos con tres o más exacerbaciones al año fue del 5% en el grupo leve, 13% en el grupo moderado y 54% en el grupo grave, lo que sugiere que las exacerbaciones frecuentes están relacionadas con la gravedad de la enfermedad. En términos de control de asma, en una encuesta de 1.003 pacientes en Estados Unidos con asma no controlada, el 70% tenían una visita no programada al consultorio de un médico, el 36% tenían una visita al DE, y el 14% tuvo una internación en el último año. Incluso entre los pacientes con asma controlada, el 43% tenía una visita no programada al consultorio de un médico, el 10% tenía una visita al DE, y un 3% había tenido una internación en el año anterior. El manejo adecuado del asma persistente incluye el tratamiento con medicamentos de control como los corticoides inhalados (CI) y los antagonistas de los receptores de leucotrienos (ARLs), los cuales han mostrado de forma consistente la reducción del riesgo de exacerbaciones graves de la enfermedad. La mala adherencia a los medicamentos es un importante factor que contribuye al mal control del asma. Un estudio reciente mostró que los niños con baja adherencia a los CI tuvieron un incremento del 21% en las visitas a urgencias y un aumento del 70% en la internación.

4.2. Exacerbación grave en el año anterior
Una o más exacerbación/es grave/s en el año anterior han demostrado ser un factor de riesgo independiente para la exacerbación futura. Los pacientes asmáticos, especialmente niños, que requieren una visita al DE o internación están en aumento significativo del riesgo de futuras exacerbaciones independientemente de factores demográficos y clínicos, la severidad y el control del asma. En un modelo multivariado, la exacerbación reciente grave fue el predictor más fuerte para una exacerbación futura grave con un odds ratio (OR) de 3,08: IC 95 % = 2.21 - 4.28. Sobre la base de recomendaciones de las guías GINA, las exacerbaciones frecuentes en el último año son  también un factor asociado con el riesgo futuro.

4.3. Virus
Las infecciones virales se han implicado en la mayoría (> 80 %) de las exacerbaciones del asma en los niños. Las infecciones virales del tracto respiratorio superior han sido reconocidas como un factor en los eventos de exacerbación, sobre todo en los niños. Tales infecciones se denominan a veces como el "Septiembre epidémico" debido a su patrón estacional. Khetsuriani y colaboradores  realizaron un estudio que incluyó a niños de 2 a 17 años de edad usando un panel de ensayos de PCR. Los investigadores compararon los niños que experimentaron una exacerbación con los que tenían asma bien controlada. La infección viral de las vías respiratorias se asoció con exacerbación en el 63,1% de los pacientes en comparación con el 23,4% en los individuos con asma bien controlada (OR 5,6;  IC 95% =  2.7 - 11.6). Aunque varios virus han sido encontrados en los asmáticos, el rinovirus ha sido el virus identificado con mayor frecuencia en las exacerbaciones de asma por infección viral comprobada en niños de 6 a 17 años (55 %) y en lactantes y preescolares (33%). Otros virus detectados y asociados con la exacerbación del asma incluyen virus sincicial  respiratorio, enterovirus, coronavirus y metapneumovirus humano.

4.4. Sensibilización alérgica

La sensibilización alérgica, sobre todo cuando hay más de tres disparadores alergénicos, también está asociada con la exacerbación del asma (OR 2.05; IC 95% = 1.31 - 3.20). Simpson y colaboradores observaron que la mayoría de los niños clasificados como atópicos usando definiciones convencionales se agruparon en cuatro clases diferentes: temprana múltiple, tardía múltiple, de ácaros del polvo, y no de ácaros del polvo. Sólo la clase temprana múltiple, que comprendía aproximadamente un cuarto de los niños atópicos, se asoció significativamente con el riesgo de internación por asma. Debido a que PRACTALL ha propuesto que un fenotipo del asma es inducido por alergenos, poniendo de relieve la heterogeneidad de estos trastornos, una interpretación más detallada de la sensibilización a alergenos puede proporcionar una mejor predicción de la exacerbación.

4.5. Interacciones alérgicas-virales
Un creciente cuerpo de evidencia apoya la idea de que la infección viral y la alergia interactúan para aumentar el riesgo de una exacerbación. Murray y colaboradores observaron la interacción sinérgica en los niños, que era incluso mayor que el efecto en los adultos. En su estudio, ni la sensibilización a alergenos ni la infección viral se asociaron de forma independiente con el ingreso hospitalario. Fue la combinación de la presencia de virus y de la sensibilización con alta exposición alergénica la que aumentó el riesgo de internación (OR 19,4, 3.5 - 101.5, p < 0,001).

4.6. Tabaquismo
La relación entre el tabaquismo pasivo y la morbilidad por asma en los niños también es bien reconocida. En los Estados Unidos, más de 200.000 episodios de asma infantil por año se han atribuido al tabaquismo de los padres.

Mackay y colaboradores demostraron una reducción del 18,2 % anual en la tasa de internaciones relacionadas con el asma en los niños después de la aplicación de la prohibición de fumar en lugares públicos en Escocia. Antes de su puesta en práctica, la internación por asma estaba aumentando a un ritmo promedio de 5.2 % por año.

4.7. Polución

La exposición aguda a contaminantes específicos contribuye a los síntomas y aumenta la gravedad de las exacerbaciones del asma, aunque sus efectos no son tan pronunciados como los de los virus y los alergenos aéreos. En los niños con asma, la exposición al NO2 se asocia con un aumento de los síntomas respiratorios y el incremento personal del nivel de NO2 se asocia con una mayor gravedad de las exacerbaciones inducidas por virus.

4.8. Genes
Varios polimorfismos de nucleótidos simples (PNSs) se reportan como relacionados con las exacerbaciones del asma. El PNSs del alelo T del gen promotor de la IL - 13 se asoció con un mayor riesgo de exacerbaciones entre los que reciben CI. Tres PNSs del gen del receptor de IgE de baja afinidad (FCεR2) se asociaron significativamente con un nivel de IgE elevada, y cada uno se asoció con un aumento de las exacerbaciones graves en los niños blancos.

Las diferencias raciales deben ser tenidas en cuenta en los estudios genéticos. En Taiwán, Chen y colaboradores también informaron sobre una variante común de un gen que codifica para la proteína celular Cala de 10 kDa como factor determinante candidato de la gravedad del asma y la respuesta a los corticoides en niños asmáticos chinos.

Más recientemente, Bisgaard y colaboradores investigaron variantes de genes asociados con el asma y la exacerbación en la primera infancia. La variación en el locus 17q12 - q21 se asoció con aproximadamente doble riesgo de sibilancias recurrentes, exacerbaciones del asma e hiperreactividad bronquial desde la primera infancia hasta la edad escolar, pero sin conferir riesgo de eczema, rinitis, o sensibilización a alergenos.

Este informe se suma a la creciente evidencia de la variación genética en la susceptibilidad a las exacerbaciones, en particular en el asma no atópica, y además apoya la existencia de una presencia independiente de las exacerbaciones. En general, el hallazgo de las variaciones genéticas que afectan a la exacerbación grave demuestra la necesidad de considerar la interacción de los genes con otros factores conocidos en la evaluación de los niños con exacerbaciones frecuentes.



5. Estrategias para el manejo preventivo


El manejo de la prevención de la exacerbación se puede considerar desde dos perspectivas principales con el fin de: (1) disminuir la gravedad de la exacerbación, y (2) evitar futuras exacerbaciones después del episodio actual. En este artículo se examinaron estrategias actualizadas para lograr estos dos objetivos en pacientes con diferentes condiciones.

5.1. Asma intermitente

Se reportó que un antagonista del receptor de leucotrienos (ARLT) reduce la exacerbación del asma en pacientes con asma leve intermitente. Un estudio multicéntrico de grupos paralelos, doble ciego, demostró que el uso de montelukast todos los días 4 o 5 mg durante 12 meses redujo significativamente la tasa de exacerbación, la mediana de tiempo de la primera exacerbación y la tasa de uso de CI. Un ensayo australiano aleatorizado de control (ECA) realizado en niños con asma intermitente leve, demostró que un tratamiento corto con montelukast, administrado por los padres durante los primeros signos de un episodio de asma durante al menos 7 días hasta 48 horas después de la resolución total de los síntomas, resultó en una reducción significativa en la utilización de recursos de atención médica aguda, los síntomas, tiempo de ausencia escolar, y el tiempo de ausencia de los padres en el trabajo. Sin embargo, no se observaron efectos significativos en la tasa de internación, la duración de los síntomas, o el uso de broncodilatadores y corticoides sistémicos. El efecto en los futuros episodios de exacerbación no se ha investigado en este estudio.

5.2. Sibilancias intermitentes en niños en edad preescolar
En la edad preescolar, el diagnóstico de asma es una tarea difícil, y a menudo se requiere un largo período de seguimiento para definir el patrón de sibilancias en los niños pequeños. Sin embargo, durante el curso de seguimiento, a menudo hay episodios graves de sibilancias que ocurren de forma intermitente, especialmente cuando hay una infección del tracto respiratorio. El consenso PRACTALL propuso el concepto de "asma inducida por virus" en la que los resfríos  son el factor precipitante más común, y lo que también explica cómo algunos niños pueden estar completamente bien entre los períodos sintomáticos.

En cuanto a la adhesión y los posibles efectos adversos de los CIs diarios, varios estudios han investigado los efectos de la terapia intermitente de este fenotipo en los últimos años y los resultados han sido instructivos en la práctica clínica pediátrica. Para los niños de 12 a 59 meses con sibilancias intermitentes moderadas a severas, el uso temprano de la inhalación de budesonide o montelukast, además de albuterol durante 7 días mostró una reducción moderada de la dificultad respiratoria y la interferencia de la actividad en comparación con el grupo placebo, y los efectos fueron particularmente significativos en aquellos con índices predictivos positivos de asma. Los efectos fueron comparables en estos dos grupos. Sin embargo, ni el budesonide episódico (1 mg dos veces al día, a través de nebulizador), ni el montelukast (4 mg al día) mostraron diferencias en el día libre de eventos, uso de corticoides orales, el uso de atención de salud, calidad de vida, o el crecimiento lineal en comparación con el grupo placebo. Otro estudio realizado en Canadá reclutó a niños de edades comprendidas entre 1 y 6 años con al menos 3 episodios de sibilancias anteriores y al menos un episodio moderado a severo en los últimos 6 meses con el fin de investigar el uso preventivo de fluticasona inhalada para las sibilancias inducidas por virus. El grupo de estudio recibió 750 µg de fluticasona dos veces al día en el inicio de la infección del tracto respiratorio superior y continuó durante un máximo de 10 días. En el período de estudio de 6 a 12  meses, el grupo de fluticasona mostró disminuir el uso de corticoides sistémicos de rescate (OR 0.49; IC 95 % = 0.3 - 0.83), pero sufrieron menor ganancia en altura y peso. Por lo tanto, sus beneficios a largo plazo requieren futura clarificación.

Zeiger y colaboradores compararon el tratamiento con budesonide intermitente y diario para prevenir la exacerbación grave en niños entre las edades de 12 y 53 meses de edad que tenían valores positivos de IPA modificado, episodios de sibilancias recurrentes, y al menos una exacerbación en el año anterior, pero un bajo grado de deterioro. Dosis altas (1 mg) e intermitentes de  budesonide administrado dos veces al día durante 7 días, predefinido en el comienzo temprano durante una enfermedad de las vías respiratorias, mostró un efecto comparable al de budesonide una vez al día (0,5 mg por la noche) con respecto a la frecuencia de las exacerbaciones (0,95 vs 0,97 por paciente años). Tampoco hubo diferencias significativas entre otras varias medidas de severidad del asma, incluyendo el tiempo hasta la primera exacerbación o eventos adversos. La exposición media al budesonide fue de 104 mg menos con el régimen intermitente que con el régimen diario. Un meta-análisis de la base de datos Cochrane también abordó esta cuestión en un estudio sobre el uso de corticoides inhalados para los episodios de sibilancias virales en la infancia. Se llegó a la conclusión de que altas dosis de corticoides inhalados episódicos proporcionan una estrategia parcialmente eficaz para el tratamiento de los episodios de sibilancias virales leves en los niños. No hay actualmente evidencia a favor de mantener bajas dosis de corticoides inhalados en la prevención y tratamiento de los episodios de sibilancias leves inducidos por virus en la infancia.

Los efectos tempranos del uso de corticoides por vía oral también se han evaluado en los últimos años, pero los resultados han sido inconsistentes. Para los niños pequeños con episodio anterior de sibilancias, se instituyó un curso de 5 días de prednisolona oral en su ingreso (10 mg al día para los niños de edades comprendidas entre 10 y 20 meses, y 20 mg al día para aquellos entre 20 y 60 meses). En comparación con el grupo de placebo, no hubo diferencias en la duración de la internación, en la puntuación de los síntomas a los 7 días, o en el uso de albuterol.

Otro estudio de niños de 5 a 12 años con antecedentes de episodios recurrentes de asma aguda utilizó la estrategia de la prednisolona iniciada por los padres cuando los padres sospechaban la aparición inminente de un ataque de asma grave en función de su experiencia previa o la ausencia de mejoría de los síntomas en cuestión de 6 a 8 horas. Se utilizó prednisolona a 1 mg/kg/día 3 a 5 días en función de la persistencia o la desaparición de los síntomas de asma de su niño. Hubo cierta reducción en los síntomas de asma (p Z 0,023), el uso de recursos sanitarios (p Z 0.01), y el ausentismo escolar (p Z 0,045). En general, los datos actuales sugieren que no se recomienda la institución temprana de corticoides orales para la prevención de la crisis grave.

En una investigación sobre ataques de sibilancias, Bisgaard y colaboradores asignaron a  los lactantes a un grupo de tratamiento con un curso de 2  semanas de budesonide inhalado (400 mg / día), que se inició después de un episodio de 3 días de sibilancias, o para un grupo de placebo que recibió atención convencional. No hubo disminución en la proporción de días sin síntomas, porcentaje de uso persistente de budesonide, o duración del episodio agudo en comparación con el grupo placebo durante los 3 años de seguimiento, y no hubo una disminución en la altura o la densidad mineral ósea en el grupo de estudio.

5.3. Asma persistente
Los pacientes con asma persistente controlada tienen menos exacerbaciones que los pacientes con asma persistente no controlada. Sin embargo, incluso entre los pacientes asmáticos controlados, el 43% tiene una visita no programada al consultorio de un médico, el 11% visita un servicio de urgencias, y el 3% son hospitalizados debido a una exacerbación cada año. Por lo tanto, un régimen adicional antes o en la etapa temprana de la exacerbación es una estrategia recomendada para un mejor control del asma.

Bisgaard y colaboradores propusieron el mantenimiento y terapia de alivio Symbicort (SMART) como una nueva estrategia en el asma pediátrica en 2006. SMART implica el uso de Symbicort 80/4.5 µg qd plus más dosis adicionales según sea necesario. En estos 12 meses, se realizó un estudio doble ciego, aleatorizado de 341 niños de entre 4 y 11 años con asma no controlada que recibieron CI regulares con una dosis media diaria de hasta 320 µg de budesonide. SMART mostró reducciones del 70% y 79% (p < 0,001) en las  exacerbaciones en comparación con grupos que recibieron budesonide en dosis altas (320 µg qd) más 0,4 mg de terbutalina en forma de rescate y Symbicort 80/4.5 µg qd más 0,4 mg de terbutalina en forma de rescate, respectivamente. El régimen de SMART también redujo los días de exacerbaciones leves y despertares nocturnos. El crecimiento de altura anual fue mejor que la del grupo de budesonide en dosis altas. El buen resultado en consecuencia, dio lugar a varias pruebas utilizando el enfoque de SMART en varios países. En 2011, Cochrane publicó un meta-análisis de fluticasona y salmeterol combinados frente a dosis fijas combinadas de budesonide y formoterol para el tratamiento del asma crónica en adultos y niños. En el presente análisis, el régimen de SMART no encontró disminución significativa en las exacerbaciones graves. La conclusión de este meta- análisis fue que las estimaciones imprecisas de la exacerbación indican que se justifican futuras investigaciones. De hecho, los estudios más recientes sobre el régimen de SMART han arrojado resultados diferentes.

Con respecto a la seguridad del uso de broncodilatadores de acción prolongada (BDAP) en niños, en los últimos años las guías recomiendan el aumento de la dosis de CI en el asma no controlada en lugar de la adición de BDAP/LABA. El régimen de SMART fue propuesto por primera vez en 2006, antes de la disponibilidad de guías específicas para los niños, por lo que incluso el componente de "mantenimiento" de SMART no es la primera opción para los niños con asma persistente. El desarrollo de anticuerpos monoclonales / mAbs dirigidos contra dianas moleculares identificadas como importantes en los pacientes con asma alérgica han mostrado algún potencial temprano en la prevención de las exacerbaciones del asma. En un estudio aleatorizado de 6 a 12 años con múltiples exacerbaciones a pesar del tratamiento con CI, se observó una reducción del 43% en las exacerbaciones clínicamente significativas en el grupo tratado con omalizumab durante un período de 1 año.

Sobre la base de estos conocimientos, un curso corto combinado de CI + ARLs para prevenir el asma pediátrica / exacerbación de sibilancias nunca se ha informado anteriormente, aunque se reportó en una revisión sistemática que la combinación CI + ARLs podría ser superior a CI solo para la prevención de la exacerbación futura.

 

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