Análisis por Subgrupos del Estudio EMPHASIS-HF | 18 AGO 14

Eplerenona en los pacientes con alto riesgo de presentar hiperpotasemia

Seguridad y eficacia de la eplerenona en pacientes con riesgo alto de presentar hiperpotasemia o agravamiento de la función renal.
Autor/a: Dres. Eschalier R, McMurray JJ, Pitt B y colaboradores Fuente: SIIC Journal of the American College of Cardiology Jun 2013

Introducción


Al menos 2 trabajos demostraron que el agregado de antagonistas de los receptores de los mineralocorticoides (ARM) a la terapia estándar con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o bloqueantes de los receptores de angiotensina (BRA) y beta bloqueantes reduce la mortalidad y la internación por insuficiencia cardíaca (IC) en los pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida. El beneficio se constató en todos los pacientes con IC, independientemente de los síntomas. Aunque la información en conjunto avala la eficacia de los ARM, su uso, respecto del de los IECA (o los BRA) y de los beta bloqueantes , sigue siendo limitado. El fenómeno probablemente obedezca a que en los estudios al respecto (RALES, EPHESUS y EMPHASIS-HF) por lo general se excluyeron pacientes de riesgo alto y especialmente aquellos con mayor riesgo de presentar hiperpotasemia, agravamiento de la función renal o ambas complicaciones. 
 
Por lo tanto, el objetivo de la presente investigación, realizada en el contexto del Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF), fue determinar la eficacia y la seguridad de la eplerenona (un ARM) en dosis de 25 mg a 50 mg por día en pacientes con IC y riesgo alto vinculado con la edad (75 años o más) o la presencia de diabetes, enfermedad renal crónica (ERC) o presión arterial sistólica (PAS) por debajo de la mediana de 123 mm Hg. 
 
Diseño de la investigación y métodos
En el EMPHASIS fueron estudiados pacientes de 55 años como mínimo; IC de clase II de la New York Heart Association (NYHA) y fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 30% (o de 30% a 35% en presencia de QRS de más de 130 ms). Los pacientes estaban tratados con la dosis recomendada de IECA o BRA y beta bloqueantes y habían sido internados por causas cardiovasculares en el transcurso de los 6 meses previos a la investigación. También se incluyeron pacientes con niveles de péptido natriurético de tipo B (BNP) de más de 250 pg/ml o de NT-proBNP superiores a 500 pg/ml en los hombres y a los 750 pg/ml en las mujeres. En cambio, fueron excluidos del estudio los sujetos con índice de filtrado glomerular (IFG) < 30 ml/min/1.73 m2 y los pacientes que requerían tratamiento con diuréticos ahorradores de potasio, entre otros criterios de exclusión. 
 
Los pacientes fueron asignados al agregado de placebo o eplerenona, en dosis inicial de 25 mg una vez por día, con duplicación a la cuarta semana (siempre y cuando los niveles séricos de potasio no superaran los 5 mmol/l). La dosis máxima en los pacientes con reducción del IFG fue de 25 mg por día. En presencia de concentraciones de potasio de 5.5 a 5.9 mmol/l (valoradas cada 4 meses), la dosis de la eplerenona se redujo; en los pacientes con niveles de 6 mmol/l o más, la terapia se interrumpió. 
 
Las variables evolutivas se analizaron en distintos subgrupos de riesgo alto, definidos de antemano: sujetos de 75 años o más y pacientes con diabetes, ERC (IFG < 60 ml/min/1.73 m2) o PAS basal < 123 mm Hg (mediana). El criterio principal de valoración fue la internación por IC y la mortalidad por causa cardiovascular, en tanto que los parámetros de seguridad consistieron en la hiperpotasemia (niveles de potasio > 5.5 y > 6.0 mmol/l), la hiperpotasemia que obligó a interrumpir el estudio o que motivó la internación y la internación por agravamiento de la ERC. 
 
Los niveles de potasio por encima o por debajo del límite superior normal se compararon con pruebas de Fisher. Las variables restantes se compararon con modelos ANCOVA. La incidencia de efectos adversos se evaluó con pruebas de la t y de Fisher. El criterio principal de eficacia se analizó con modelos de Cox; se aplicaron curvas de Kaplan-Meier. 
 
Resultados

No se registraron diferencias significativas entre los grupos de riesgo alto y la totalidad de la cohorte del EMPHASIS-HF. En el control del quinto mes, después de completada la fase de incrementos graduales de la dosis de eplerenona, el 61.3% de los pacientes recibía la dosis más alta (50 mg por día). La dosis promedio de eplerenona fue de 39.5 mg por día. 
 
El 13.8% y 16.2% de los pacientes asignados a eplerenona y placebo, respectivamente, interrumpieron el tratamiento por efectos adversos. La cantidad de pacientes que abandonó el protocolo por efectos adversos tuvo una distribución homogénea en los distintos grupos de riesgo alto: pacientes de 75 años o más (18.2% en el grupo de tratamiento activo en comparación con 19% en el grupo placebo); pacientes con PAS < 123 mm Hg (16.6% y 18%, respectivamente); sujetos con ERC (16.1% y 22.3% en el mismo orden) y pacientes con diabetes (15.1% y 18.1%, en igual orden). Debe destacarse que un menor número de pacientes con ERC asignados a eplerenona debió interrumpir prematuramente el protocolo por efectos adversos, en comparación con el grupo placebo. 
 
Los incrementos de los niveles séricos de potasio > 5.5 y > 6.0 mmol/l se produjeron, por lo general, en los primeros 18 meses de tratamiento (mediana de 162.5 días en el grupo de tratamiento activo en comparación con una mediana de 235 días en el grupo placebo para el potasio > 5.5 mmol/l y medianas de 276 y 235 días, respectivamente, para el potasio > 6.0 mmol/l). 
 
Pacientes de 75 años o más
Se registró un aumento en el porcentaje de pacientes de edad avanzada con niveles de potasio durante el seguimiento > 5.5 mmol/l en el grupo de tratamiento activo, respecto del grupo placebo (12.4% y 6.6%, respectivamente, p = 0.02). En cambio, la cantidad de pacientes con incrementos del potasio a más de 6.0 mmol/l fue similar en ambos grupos (2.2% y 1.3% en ese orden). Ningún otro parámetro de seguridad apareció más frecuentemente en los pacientes de 75 años o más tratados con eplerenona. No obstante, la PAS se redujo más en estos sujetos (-4.75 mm Hg en comparación con -0.70 mm Hg en el grupo placebo; p = 0.03). El riesgo de hiperpotasemia grave y de disminuciones del IFG fue similar en los participantes de menos de 75 años y los pacientes de 75 años o más. 
 
Pacientes con diabetes
La incidencia de hiperpotasemia > 5.5 mmol/l fue más común en l
 

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