Una perspectiva actual | 16 DIC 13

Hígado graso no alcohólico

Se presenta una revisión sobre la enfermedad hepática no alcohólica, teniendo en cuenta los aspectos más actuales de la fisiopatología, el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad.
Autor/a: Dres. Luis Alberto Pérez Blanco, Eduardo Vilar Gómez, Yadina Martínez Pérez,Luis Calzadilla Bertot Fuente: Acta Gastroenterol Latinoam 2013;43:254-260 
INDICE: 

El hígado graso no alcohólico (HGNA) es una enfermedad frecuente en nuestra práctica diaria y cada día es más tenida en cuenta, sobre todo por ser considerada la primera causa de hepatopatía crónica en el mundo occidental y por ser la elevación de las aminotransferasas el principal motivo de consulta en hepatología. En sentido general se conoce que afecta del 10% al 24% de la población mundial, pudiendo llegar hasta el 90% entre pacientes obesos.1

La magnitud del HGNA es tal que, por ejemplo, afecta a 70 millones de estadounidenses.2 Se plantea, además, que es el componente hepático del síndrome de insulinorresistencia o síndrome metabólico,3 condición que incluye un grupo de anormalidades clínicas relacionadas y ocurre más comúnmente en sujetos con insulinorresistencia e hiperinsulinemia compensatoria, asociadas a un estado inflamatorio crónico y de disfunción endotelial, con evolución continua y progresiva, que confiere al paciente una alta predisposición a desarrollar prediabetes y diabetes mellitus tipo 2 (DM2).

Estas condiciones son consideradas como riesgo metabólico y alto riesgo aterosclerótico, caracterizado por la asociación a enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares,4 con una alta morbilidad y mortalidad secundaria. Desde el punto de vista anátomo-patológico el HGNA reúne un espectro de afecciones que van desde una esteatosis simple a la esteatohepatitis y la cirrosis.

Existen numerosas entidades que pueden conducir a una esteatosis, entre las que encontramos alteraciones metabólicas como la lipodistrofia y la abetaliproteinemia; causas nutricionales como la pérdida rápida de peso, el bypass yeyunoileal y la nutrición parenteral; y causas inducidas por fármacos entre los que encontramos como más frecuentes a los glucocorticoides, el metotrexato, la amiodarona, los estrógenos sintéticos, el tamoxifeno, el diltiazem y los antirretrovirales ampliamente activos. La esteatosis también se presenta en asociación con la hepatitis C, particularmente en el genotipo 3, y tiene una prevalencia elevada entre las mujeres con síndrome de ovario poliquístico, asociado usualmente a la insulinorresistencia.

Fisiopatología de la enfermedad hepática por depósitos grasos

Entre los postulados iniciales se contaba con la teoría de los “dos golpes o impactos”. El primer golpe es provocado por la acumulación de los triglicéridos hepáticos. Esto puede producirse por un aumento en la síntesis hepática de los mismos, un aumento en el transporte, una disminución en la salida (disminución de síntesis de VLDL) y/o una disminución de la oxidación lipídica. Existe un estudio planteando que en el HGNA el 60% del contenido de los triglicéridos deriva del tejido adiposo, el 26% de la lipólisis de novo y el 15% de la dieta.5 Esto contrasta con lo que sucede en los individuos sanos, en los que la lipólisis de novo aporta menos del 5% en la formación de los triglicéridos.

Por otra parte, tenemos el llamado “segundo golpe”, es decir, el daño inducido por las citoquinas inflamatorias o adipoquinas, la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo, lo que lleva a la esteatohepatitis y/o fibrosis. Dentro de este grupo grande de citoquinas tenemos la vía de señales Iκκ-β/NF-κB. La sobreexpresión de esta vía se asocia con elevación de citoquinas hepáticas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la interleukina-6 (IL-6), la interleukina 1-beta (IL-1β) y conlleva una activación de las células de Kupffer. El papel crucial de las citoquinas hepáticas en la progresión de la esteatosis a la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) se apoya en una serie de estudios en los que se replicaron los efectos histológicos asociados a las mismas.

Dentro del grupo de sustancias que producen el daño hepático mencionamos a las adipoquinas, es decir, las hormonas producidas por el tejido adiposo, como la leptina y la adiponectina entre las mejores descritas. La leptina es una hormona de 16 kDa producida principalmente por los adipocitos maduros. Entre sus acciones se incluye la regulación de la energía, procedente de los alimentos de nuestro cuerpo. Niveles elevados de leptina se observan en pacientes obesos y en aquellos con HGNA, a los que comúnmente se los considera leptina-resistentes.

Toda esta información proveniente de modelos de animales sugiere que la leptina podría tener un papel importante en la patogénesis del HGNA. En contraste, los niveles de adiponectina son inversamente proporcionales al contenido de grasa corporal total y están disminuidos en los pacientes con HGNA. Dicha hormona es antiinflamatoria y tanto incrementa la sensibilidad de la insulina como ejerce su influencia en la disminución del tamaño del hígado. La adiponectina antagoniza los efectos del TNF-α, el que a su vez suprime la producción de adiponectina.

Otros factores derivados del tejido adiposo que son encontrados en exceso en el HGNA, además de los ya mencionados, son el angiotensinógeno y la resistina que antagonizan los efectos lipogénicos de la insulina, pero su papel preciso en la patogenia del HGNA aún debe ser dilucidado.

Por otro lado, se encuentran los ácidos grasos libres (AGL) cuyo papel se ha reconocido de forma creciente. Éstos promueven un daño hepático directo. Participan en la β-oxidación o son esterificados con el glicerol para formar triglicéridos, los que luego se acumulan en el hígado.

A la luz de la evidencia actual, se afirma que los AGL pueden causar toxicidad directamente por el incremento del estrés oxidativo y por la activación de las vías inflamatorias, mediante la inducción de algunos citocromos p-450 y de lipoxigenasas microsomales que producen especies radicales de oxígeno (ERO), en el contexto de un defecto en la fosforilación oxidativa mitocondrial que puede resultar en un incremento de las ya mencionadas especies reactivas de oxígeno.6 Sin embargo, parece ser que la acumulación de los triglicéridos hepáticos, lejos de lo que se presume, podría ser un mecanismo protector que previene el efecto tóxico de los AGL no esterificados.

Adicionalmente se ha propuesto un nuevo componente en la génesis de este fenómeno: el llamado “tercer golpe”, que es la inadecuada proliferación hepatocitaria. En el hígado sano la muerte celular estimula la replicación de los hepatocitos maduros que reemplazan las células muertas y reconstituyen la función del tejido normal. Sin embargo, el estrés oxidativo, característica central en la patogenia del HGNA, inhibe la replicación de los hepatocitos maduros llevando a una expansión de la población de células progenitoras hepáticas.

Estas células pueden diferenciarse tanto en células ovales como en células intermedias, semejantes a los hepatocitos, que están fuertemente correlacionadas con el estado de fibrosis. En el daño mantenido el desarrollo de fibrosis/cirrosis es dependiente de la eficacia de los hepatocitos en regenerarse. Por lo tanto, la muerte celular con una proliferación alterada de los hepatocitos progenitores representa el mencionado “tercer golpe”.7

El papel del estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial en la EHNA se encuentra bien establecido, y su relación con el avance de la enfermedad es directamente proporcional. La β-oxidación dentro del hígado se efectúa en la mitocondria, pero en el contexto del HGNA, este proceso se acelera debido al incremento de los ácidos grasos (sustratos), lo que genera un aumento de las especies reactivas de oxígeno que inducen el estrés oxidativo, llevando a la activación de las vías inflamatorias y también al daño mitocondrial.8

Otros mecanismos implicados en la patogenia de la EHNA incluyen al estrés del retículo endoplásmico, la endotoxemia derivada del intestino y los glucocorticoides. 9 El estrés del retículo endoplásmico se produce por otros estreses biológicos como la hiperinsulinemia y la hiperlipemia, llevando a la activación de varias vías que, a su vez, llevan a la insulinorresistencia, la inflamación, la apoptosis y la disfunción mitocondrial.10

La endotoxemia se produce por un sobrecrecimiento bacteriano y aumento de la permeabilidad del intestino delgado. Éste, a su vez, lleva a la producción de etanol y a la liberación de lipopolisacáridos, los que activan la producción de TNF-α por las células de Kupffer, induciendo la inflamación hepática.11

Los glucocorticoides de origen exógeno y endógeno son fuentes bien reconocidas de HGNA. Los pacientes con síndrome de Cushing, que tienen niveles altos de glucocorticoides, desarrollan un fenotipo metabólico característico de obesidad central.

El mecanismo por el cual esto promueve la acumulación de grasa hepática incluye la inhibición de la β-oxidación y la promoción de la lipólisis de novo del hígado. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con HGNA tienen niveles normales de cortisol en plasma, lo que sugiere que los mecanismos específicos a nivel tisular son los que dirigen tal disfunción metabólica.

Estos hallazgos llevaron a un creciente interés en dos vías enzimáticas que juegan un papel clave en el metabolismo local de los glucocorticoides y la consecuente disponibilidad de éstos para unirse y activar el receptor de glucocorticoides: la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11β-HSD1) y las enzimas reductasas del anillo A (5-α- y 5-β). La primera de ellas convierte la cortisona inactiva en cortisol activo. Su inhibición disminuye el peso corporal y el perfil lipídico, y mejora la tolerancia a la glucosa.

La segunda vía, por su parte, es la responsable del metabolismo del cortisol inactivándolo a tetrahidrometabolitos. En modelos animales en los que se ha inhibido la actividad de dichas enzimas se ha desarrollado insulinorresistencia e hígado graso, por lo se convierten en potenciales sitios de intervención terapéutica para prevenir el desarrollo y la progresión del HGNA.7

Diagnóstico de la enfermedad hepática por depósitos grasos

El diagnóstico de HGNA puede ser sospechado en presencia de algunas entidades como la diabetes, la obesidad, la apnea obstructiva del sueño, o de cualquiera de las condiciones citadas al inicio de este artículo que se consideran causas del depósito graso hepático.12

Generalmente el HGNA suele ser asintomático, pero los pacientes consultan en algunas ocasiones por dolor o molestia en el hipocondrio derecho. La hepatomegalia es un signo frecuente al examen físico y los signos de hepatopatía crónica son poco frecuentes a menos que se haya instaurado una cirrosis. En un estudio se reportó que la hipertrofia dorso-cervical era el parámetro más frecuente, asociado a esteatohepatitis.13

Otra forma de encontrar la enfermedad es el aumento de la ecogenicidad hepática en una ecografía abdominal muchas veces indicada por otras causas. Dependiendo del grado de afectación, podría acompañarse de signos ecográficos de hepatopatía crónica.

 

Comentarios

Para ver los comentarios de sus colegas o para expresar su opinión debe ingresar con su cuenta de IntraMed.

AAIP RNBD
Términos y condiciones de uso | Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2023