Fisiopatología | 26 AGO 13

La dipeptidil peptidasa-4 en la patogenia de la disfunción ventricular

La dipeptidil peptidasa 4 parece formar parte de la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca crónica, por lo cual esta molécula podría considerarse tanto un biomarcador para el diagnóstico como un blanco terapéutico en esta afección.
Autor/a: Dres. Shigeta T, Aoyama M, Murohara T y colaboradores Fuente: SIIC Circulation 126(15):1838-1851, Oct 2012

Introducción

La dipeptidil peptidasa 4 (DPP4) es una glucoproteína integral de membrana con actividad de proteasa, cuya principal función es la degradación de moléculas bioactivas como el péptido tipo 1 similar al glucagón (GLP-1).

La DPP4 representaría a una subfamilia de serinproteasas que pueden unirse de forma selectiva al colágeno desnaturalizado; en consecuencia, la DPP4 es un modulador de afecciones como la diabetes o la inflamación. Además de su presencia en múltiples tejidos, se reconoce una variante soluble de esta proteína (s-DPP4), que se origina en la forma molecular unida a las membranas (m-DPP4).

Si bien se ha sugerido en algunos estudios que la presencia de actividad como proteasa de la DPP4 en los capilares venosos cardíacos, no se han definido los tipos celulares involucrados. En modelos preclínicos, la inhibición de los efectos pleiotrópicos de la DPP4 se asoció con la reducción de la mortalidad y el remodelado cardíaco después de un infarto de miocardio, aunque se desconoce si el papel de la DPP4 en la fisiopatología de las formas crónicas de insuficiencia cardíaca se relaciona con la enfermedad coronaria. La disfunción diastólica del ventrículo izquierdo (DDVI) se caracteriza por remodelado patológico, con hipertrofia ventricular y fibrosis. De todos modos, no se ha demostrado aún un vínculo entre la isquemia crónica y la patogénesis de la DDVI.

En el presente ensayo, se propuso la evaluación de la participación de la DPP4 en el remodelado cardíaco y en la DDVI en un modelo con roedores con diabetes inducida o sobrecarga de presión.

Métodos

Se seleccionaron ratas macho con ausencia congénita de expresión de DPP4, así como ejemplares de control. Se indujo diabetes mediante la administración de estreptozotocina, mientras que se desencadenó sobrecarga de presión por medio de constricción transaórtica. La función cardíaca de los animales de experimentación se analizó tanto mediante ecocardiografía como con cateterismo cardíaco.

En forma paralela, participó una cohorte de pacientes con diagnóstico de DDVI en función de los resultados de un ecocardiograma Doppler. Se obtuvieron muestras de sangre de las venas periféricas, del seno coronario y de la raíz aórtica para la determinación de la concentración de s-DPP4.

Para establecer la actividad proteolítica de la DPP4 en los tejidos cardíacos de los roedores, se aplicaron técnicas de colorimetría in situ, al tiempo que se empleó un ensayo específico para estimar la actividad de la proteína en el plasma y en extractos tisulares.

Los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas.

Resultados

Mediante recursos de inmunomarcación, se verificó la presencia de expresión de DPP4 tanto en células del endotelio microvascular como del endotelio venoso. Por medio de las técnicas de colorimetría in situ, se comprobó actividad de la DPP4 en las muestras de tejido cardíaco de los roedores y de los pacientes con un patrón comparable al obtenido con modelos de inmunohistoquímica.

Se ha señalado en estudios previos que la diabetes exacerba la insuficiencia cardíaca y se asocia con microangiopatía coronaria y DDVI. En el presente modelo, los roedores diabéticos con expresión de DPP4 presentaron un incremento de la actividad local de esta proteína a nivel cardíaco.

Estos ejemplares se caracterizaron además por un aumento de la rigidez diastólica y de la constante del tiempo de relajación, en coincidencia con la prolongación del tiempo de desaceleración del flujo mitral temprano visualizado en la ecocardiografía. La aplicación de técnicas de inmunohistoquímica permitió reconocer una reducción de la vascularización y de la superficie cubierta por los cardiomiocitos.

 En cambio, la diabetes no provocó modificación de la función cardíaca o el remodelado histológico en los roedores que no expresaban DPP4. Por otra parte, se ha informado que la DPP4 degrada el factor del estroma 1-alfa de origen celular (SDF-1A), con reducción de su potencial angiogénico.

En el presente modelo, se verificó que la concentración cardíaca del factor de crecimiento vascular endotelial se reducía de modo independiente de la expresión de DPP4. El SDF-1A activa la vía de señalización de la óxido nítrico sintasa endotelial (ENOS), reconocida como un componente esencial de la angiogénesis mediada por las células progenitoras del endotelio. Se verificó que los roedores diabéticos que expresaban DPP4 se caracterizaban por una menor fosforilación de las vía de la ENOS, en contraposición a los ejemplares sin expresión de DPP4.

Asimismo, en los roedores diabéticos que expresan DPP4 se observó un incremento de la acumulación de colágeno tipo 1 y 3, así como de la expresión de metaloproteinasa de la matriz (MMP) tipo 2, con un descenso acompañante de los niveles del inhibidor tisular de la MMP2 (TIMP2). En estos animales, se comprobó una menor expresión de la cadena pesada de la beta-miosina. Se acota que las concentraciones de péptido natriurético cerebral y auricular, así como de la MMP9 y el TIMP1, se encontraban elevados en forma independiente de la actividad de la DPP4.

Los autores destacan que la exposición al vildagliptin mejoró la DDVI inducida por la diabetes sin alterar la función sistólica del ventrículo izquierdo, así como la reducción de la vascularización y de la superficie ocupada por los cardiomiocitos. La diabetes se correlacionó con la reducción de los niveles cardíacos de SDF-1A y de la fosforilación de la vía de la ENOS; estos cambios deletéreos se revirtieron en respuesta a la terapia con vildagliptin.

En otro orden, se cita que la sobrecarga de presión es un factor que se asocia con DDVI aun en ausencia de diabetes. En los roedores sometidos a constricción transaórtica, se constató DDVI con hipertrofia y leve disfunción sistólica del ventrículo izquierdo en los ejemplares con expresión de DPP4.

 

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