Fisiopatología de la reagudización | 01 JUL 13

Biomarcadores de inflamación y reagudizaciones en la EPOC

El aumento simultáneo de la PCR, el fibrinógeno y los leucocitos se asocia con mayor riesgo de reagudizaciones en pacientes con EPOC estable.
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Autor/a: Dres. Thomsen M, Ingebrigtsen TS, Marott JL, Dahl M, Lange P, Vestbo J, Nordestgaard BG, DMSc JAMA 2013; 309: 22 2353-2361.
INDICE:  1.  | 2. Referencias

Introducción

Las reagudizaciones de los síntomas respiratorios en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) tienen efectos adversos profundos y duraderos sobre los pacientes. Los episodios frecuentes aceleran la pérdida de la función pulmonar, afectan la calidad de vida y se asocian con menor supervivencia. La frecuencia de las reagudizaciones suele aumentar a medida que aumenta la gravedad de la enfermedad, pero el mejor factor pronóstico de reagudizaciones en todos los grados de EPOC es una reagudización previa. Esto sugiere la existencia de un fenotipo sensible a las reagudizaciones, independiente del grado de limitación del flujo aéreo.

Las reagudizaciones con frecuencia son causadas por infecciones del aparato respiratorio y durante ellas los niveles circulantes de proteínas de fase aguda y de células inflamatorias están aumentados. Sin embargo, algunos pacientes con EPOC tienen indicios de inflamación sistémica leve con aumento de estos biomarcadores de inflamación mientras están estables.

Estudios anteriores hallaron que el aumento de biomarcadores de inflamación como la proteína C reactiva (PCR), el fibrinógeno y los leucocitos durante la EPOC estable se asocian con mala evolución. Por ello, estos biomarcadores se pueden asociar con aumento del riesgo de sufrir reagudizaciones .El objetivo de este estudio fue comprobar la hipótesis de que el aumento de los biomarcadores de inflamación en pacientes con EPOC estable se asocia con aumento del riesgo de sufrir reagudizaciones.

Métodos

Estudio de cohortes prospectivo en el que se examinó a pacientes seleccionados aleatoriamente de dos estudios de población efectuados por los mismos investigadores con métodos idénticos: el Copenhagen City Heart Study (2001-2003) y el Copenhagen General Population Study (2003-2008). De estos participantes, 6574 sufrían de EPOC y se los analizó como una cohorte colectiva a fin de obtener la máxima potencia estadística.

Espirometría
El volumen espiratorio máximo en 1 segundo (FEV1 por las siglas del inglés) y la capacidad vital máxima (FVC por las siglas del inglés) se determinaron sin inhalación de un broncodilatador con un espirómetro seco de fuelle o cuña (Vitalograph; Maids Moreton) en el Copenhagen City Heart Study y en los primeros 14624 participantes del Copenhagen General Population Study. En los restantes se empleó un EasyOne Spirometer (ndd Medizintechnik).

En los análisis estratificados se agrupó a los participantes según la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) en grados de 1 a 4 para la limitación del flujo aéreo y según los grados GOLD recientes (2011) en grados de A a D para medir tanto los síntomas como el riesgo. La disnea se evaluó mediante el cuestionario del Medical Research Council. Las reagudizaciones frecuentes se definieron como 2 o más reagudizaciones en el año anterior al examen.

En este estudio se combinaron los grados GOLD A-B, C-D, 1-2 y 3-4 para obtener el máximo poder estadístico

Biomarcadores de inflamación
Se emplearon como marcadores las concentraciones plasmáticas de PCR de alta sensibilidad y de fibrinógeno y el recuento de leucocitos. Estos biomarcadores se analizaron en combinación definida como alta o baja según los puntos de corte. Estos puntos fueron 3 mg/l para la PCR, 14 µmol/l para el fibrinógeno y 9 X109/l para los leucocitos.

Reagudizaciones
Una reagudización de la EPOC se definió como un tratamiento breve con corticoides por vía oral solo o asociado con un antibiótico, o como una hospitalización debida a EPOC. Esta información se obtuvo para cada participante al vincular la base de datos de los autores con 2 registros nacionales: uno que contiene información sobre todas las recetas entregadas en todas las farmacias danesas y el otro que cubre todos los contactos con hospitales. Estas informaciones son válidas porque los tratamientos breves con corticoides orales no se emplean para otros trastornos en los pacientes con EPOC y porque los datos administrativos sobre las hospitalizaciones en Dinamarca son comprobadamente válidos y completos.

Para ser consideradas como reagudizaciones separadas, los tratamientos con corticoides orales o asociados con antibióticos y las hospitalizaciones debían estar separados por un mínimo de 4 semanas. Se definió a las reagudizaciones frecuentes como 2 o más reagudizaciones en menos de 1 año. Se definió como antecedentes de reagudizaciones frecuentes a 2 o más reagudizaciones en el año anterior al examen. Para cada participante, las reagudizaciones se registraron desde un año antes de la fecha del examen y hasta el término del seguimiento en agosto de 2010.

Análisis estadístico
Se analizó el riesgo de sufrir reagudizaciones frecuentes durante el primer año de seguimiento mediante regresión logística. Los modelos fueron multifactoriales, ajustados para edad, sexo, porcentaje de FEV1 pronosticado, tabaquismo, empleo de medicación inhalada e índice de masa corporal.

Se analizó asimismo el riesgo de sufrir por lo menos una reagudización y el riesgo de sufrir reagudizaciones frecuentes durante el tiempo máximo de seguimiento mediante los modelos de riesgos proporcionales de Cox con entrada retrasada (truncados a la izquierda). El seguimiento de cada participante comenzó al ingreso al estudio y finalizó cuando se produjo un episodio, la muerte (n=744) o la terminación del estudio, según qué sucediera primero.

La potencia discriminatoria añadida ofrecida por el agregado de biomarcadores de inflamación a un modelo básico con características clínicas se analizó mediante la curva de eficacia diagnóstica, el índice Harrell C , y el índice de neto de reclasificación.

Se calcularon los valores pronósticos positivos y negativos. Por último, se estimó el riesgo absoluto a 1 año, 3 años y 5 años según los grupos de los 3 biomarcadores mediante los coeficientes de regresión de un modelo de regresión Poisson.

Resultados

De los 5919 participantes del Copenhagen City Heart Study y los 55731 participantes del Copenhagen General Population Study, y tras efectuar las exclusiones necesarias, quedaron 6574 participantes con EPOC, definido como un índice entre el FEV1 y la FVC inferior a 0,7.

Durante una mediana de 4 años de seguimiento, se registraron 3083 reagudizaciones (media, 0,5/participante). Entre todos los participantes, 244 (4%) sufrieron una o más reagudizaciones durante el año anterior al examen y 85 (1%) sufrieron su reagudización más reciente dentro de los dos meses de la fecha del examen.

Reagudizaciones frecuentes durante el primer año del seguimiento
Durante el primer año del seguimiento, 129 pacientes sufrieron reagudizaciones frecuentes (≥ 2). El número de pacientes con reagudizaciones frecuentes aumentó escalonadamente según los grupos de biomarcadores de inflamación.

El número de episodios por 1000 años-persona fue de 17 para los pacientes con un biomarcador con valores altos (n = 1831), 32 para los pacientes con dos biomarcadores altos (n = 1066) y 81 para los que tuvieron tres biomarcadores altos (n = 384), en relación con 9 para los que no tenían biomarcadores con valores altos (n = 3293). Los cocientes de probabilidades multifactoriales ajustados correspondientes de sufrir reagudizaciones frecuentes fueron 1,5, 2,6 y 6,4.

Reagudizaciones durante el tiempo máximo de seguimiento
Durante el seguimiento, 931 personas sufrieron por lo menos una reagudización. De ellos, 423 sufrieron reagudizaciones frecuentes (≥ 2 en menos de 1 año). El riesgo de sufrir por lo menos una reagudización y el riesgo de sufrir reagudizaciones frecuentes aumentó escalonadamente desde 0 hasta 3 biomarcadores inflamatorios. Los índices de riesgo multifactoriales ajustados de sufrir por lo menos una reagudización fueron 1,4, 1,6 y 2,5%, respectivamente.

Todos los modelos incluyeron otras covariables y también el ajuste para antecedentes de reagudizaciones frecuentes, así como el tiempo desde la reagudización más reciente.

Exactitud del modelo y valores de los factores pronósticos
El agregado de los biomarcadores de inflamación al modelo básico que comprende edad, sexo, porcentaje pronosticado de FEV1, tabaquismo, empleo de medicación inhalada, índice de masa corporal, antecedentes de reagudizaciones y tiempo desde la reagudización más reciente mejoró la estadística C de 0,71 a 0,73 (P = 9X10-5). Los valores pronósticos positivos y negativos para reagudizaciones frecuentes para tres marcadores con cifras altas vs ningún marcador fueron del 8% y el 99% durante el primer año de seguimiento y del 18% y 96% durante el seguimiento máximo, respectivamente.

Para comparar, los valores pronósticos positivos y negativos para antecedentes vs ningún antecedente de reagudizaciones frecuentes fueron del 58% y el 99% durante el primer año de seguimiento y del 72% y el 95% durante el tiempo máximo de seguimiento, respectivamente.

Para las reagudizaciones frecuentes durante el primer año de seguimiento, el agregado de los biomarcadores de inflamación al modelo básico produjo un índice neto de reclasificación del 40% (P=8X10 -6).

Análisis de sensibilidad
En los análisis estratificados según los grados GOLD A-D, los antecedentes de reagudizaciones frecuentes o los grados GOLD 1-4, los riesgos de sufrir por lo menos una reagudización o los riesgos de sufrir reagudizaciones frecuentes fueron similares en todos los estratos.

Cuando los 2 estudios se analizaron por separado, los resultados fueron similares al comparar los participantes con 3 biomarcadores con valores altos con los participantes sin biomarcadores altos.

Riesgo absoluto de reagudizaciones frecuentes
Se observó el aumento escalonado del riesgo absoluto de sufrir reagudizaciones frecuentes a 1 año, 3 años y 5 años desde ninguno hasta 3 biomarcadores de inflamación con valores altos, en todos los estratos de los grados GOLD A-D, antecedentes de reagudizaciones frecuentes y grados GOLD 1-4.

Los riesgos absolutos más altos de sufrir reagudizaciones frecuentes a 5 años en aquéllos con 3 biomarcadores altos (vs ningún biomarcador alto) fueron del 62% (vs 24%) para los que tenían grados GOLD C-D (n=558), del 98% (vs 64%) en los que tenían antecedentes de reagudizaciones frecuentes (n = 127) y del 52% (vs 15%) para aquéllos con grados GOLD 3-4 (n = 465).

Discusión y conclusiones

El dato principal de este estudio es que el aumento simultáneo de las concentraciones de PCR y fibrinógeno y de los leucocitos se asoció con mayor riesgo de reagudizaciones frecuentes en pacientes con EPOC estable. El riesgo de sufrir reagudizaciones frecuentes se cuadriplicó en el primer año de seguimiento y se triplicó cuando se empleó el tiempo máximo de seguimiento en pacientes con 3 biomarcadores de inflamación con cifras altas en relación con pacientes sin aumento de los biomarcadores.

Es importante señalar que las estimaciones de riesgo relativo fueron homogéneas aún en aquéllos con EPOC más leve y en los que no tenían antecedentes de reagudizaciones frecuentes. Esto sugiere que estos biomarcadores proporcionan información adicional a la clasificación GOLD de 2011. Estos datos quizás permitan a los médicos que emplean estimaciones de riesgo absoluto proporcionar un tratamiento más estratificado, centrado sobre la prevención de las reagudizaciones y constituyen otro paso hacia la medicina personalizada para la EPOC.

Un subgrupo de pacientes con EPOC tiene aumento de las concentraciones de biomarcadores de inflamación aún en condiciones de estabilidad y se halló que estos pacientes parecen ser especialmente proclives a experimentar reagudizaciones a futuro.

Una explicación podría ser que los valores altos de los biomarcadores de inflamación reflejen colonización bacteriana o infecciones virales latentes que persisten en el epitelio de las vías respiratorias tras una reagudización previa, que es un factor pronóstico importante de ulteriores reagudizaciones. También el grado de inflamación pulmonar y por lo tanto la actividad de la enfermedad es otro factor importante.

Sin embargo, en este estudio, la asociación fue independiente de las reagudizaciones previas y del grado de limitación del flujo aéreo, lo que sugiere que la inflamación sistémica leve en sí puede tener efecto negativo sobre la respuesta inmunológica a los gérmenes transmitidos por vía aérea y aumentar la sensibilidad a las reagudizaciones.

Los riesgos absolutos actuales de reagudizaciones frecuentes a 1 año, 3 años y 5 años son directamente aplicables en la clínica, al igual que los valores pronósticos positivos y negativos.

Hasta donde sabemos, este estudio de observación es el primero que muestra que las concentraciones altas de tres biomarcadores de inflamación combinados que se miden habitualmente, se asociaron con aumento del riesgo de reagudizaciones frecuentes, incluso en pacientes sin reagudizaciones previas.

En conclusión, el aumento simultáneo de la PCR y el fibrinógeno, junto con el aumento de los leucocitos se asoció con mayor riesgo de reagudizaciones en pacientes con EPOC estable, incluso en pacientes con EPOC más leve y en aquellos sin reagudizaciones previas.

Serán necesarias otras investigaciones para determinar el valor clínico de estos biomarcadores para la estratificación del riesgo.

♦ Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

 

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