Sus implicancias | 07 ABR 14

Síndrome metabólico y programación temprana en la vida

La investigación en la programación del desarrollo ofrece una nueva aproximación para investigar la base mecánica de la obesidad y los trastornos metabólicos relacionados
Autor/a: Dr. Xiu-Min Wang World J Pediatr 2013; 9 (1); 5-8

Introducción

La obesidad abdominal, la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia son las características comunes de los jóvenes con síndrome metabólico (SM). Con el objetivo de describir la prevalencia de SM en niños permitiendo diferencias en las definiciones de SM, Friend y colaboradores hicieron una revisión sistemática que incluyó 85 estudios. Cuando se consideraron todos los estudios, la mediana de prevalencia de SM en toda la población fue del 3,3%, en niños con sobrepeso fue del 11,9%, y en las poblaciones de obesos fue del 29,2%. El SM ha alcanzado proporciones epidémicas en todo el mundo con cuidados de la salud de gran alcance e implicaciones económicas. El rápido aumento de la prevalencia de estos trastornos sugiere que las influencias ambientales y de comportamiento, en lugar de las causas genéticas, están alimentando la epidemia.

La hipótesis de los "orígenes del comportamiento de la salud y la enfermedad" (OCSE) propone que las condiciones del medio ambiente durante el desarrollo fetal y postnatal temprano influyen en la salud y en las capacidades de la vida a través de efectos permanentes sobre el crecimiento, la estructura y el metabolismo. Esto se ha llamado "programación". Actualmente se cree que la programación en las etapas tempranas de la vida es importante en la etiología de la obesidad, la diabetes tipo 2, las enfermedades cardiovasculares y el SM, lo que se apoya por la evidencia epidemiológica en humanos y experimentos en animales que muestran que la nutrición escasa o excesiva de la madre y otras intervenciones durante el embarazo conducen a alteraciones del metabolismo y de la composición corporal en la edad adulta. El desarrollo temprano es particularmente sensible a ser interrumpido por factores nutricionales o exposición a sustancias químicas ambientales y a otros factores estresantes, con potenciales consecuencias adversas para la salud más adelante en la vida. La plasticidad es más prominente en el período prenatal y durante los primeros años de la vida postnatal, es decir, durante el tiempo de la diferenciación celular y la formación específica de tejidos. La elucidación de los mecanismos subyacentes es un área de interés y de intensa investigación.

El desequilibrio nutricional y la exposición a químicos endócrinos disruptores (QED) durante el desarrollo pueden aumentar el riesgo de enfermedad más adelante en la vida.
Los primeros trabajos de Barker y colegas resaltaron a la nutrición fetal como el factor principal que impulsa los orígenes evolutivos de la enfermedad de los adultos. En particular, la nutrición materna alterada, incluyendo la desnutrición y la sobrealimentación, puede dar lugar a trastornos metabólicos en los hijos, lo que proporciona una prueba del principio de la programación nutricional de la enfermedad crónica más tarde en la vida. Tanto el desequilibrio nutricional como los QEDs ambientales afectan el fenotipo, afectando con ello las funciones de los órganos y la susceptibilidad a la enfermedad en el futuro durante las ventanas sensibles del desarrollo.

Desnutrición fetal
Las causas subyacentes de la desnutrición fetal incluyen: nutrición materna deficiente o desequilibrada; composición corporal subóptima; carga de trabajo físico excesivo antes y durante el embarazo; y la mala alimentación fetal. En una cohorte de reciente creación, las mujeres expuestas a la hambruna de 1959-1961 en China durante la gestación o en la infancia temprana tuvieron un mayor riesgo de SM. Es importante dejar en claro aquí que sería un error pensar que el bajo peso al nacer, en sí mismo, causa la enfermedad más tarde, sino más bien la reestructuración temprana en la vida de los tejidos del cuerpo, y el re-ajuste de los ejes endócrinos y metabólicos. Los estudios demostraron que la programación puede ocurrir en ausencia de cambios en el peso al nacer. Las asociaciones con el peso al nacer se producen debido a que las mismas injurias que programan las funciones a menudo también reducen el crecimiento y el bajo peso al nacer.

Sobre-nutrición fetal
En muchas sociedades desarrolladas, la ingesta calórica materna y postnatal es suficiente o excesiva, habiendo ahora cada vez mayor evidencia epidemiológica de que la sobrealimentación fetal (a juzgar por indicadores como la obesidad materna, el aumento excesivo de peso gestacional y la diabetes gestacional) puede producir un fenotipo similar en la descendencia que el de la desnutrición. Hay mucha evidencia de la vinculación de la obesidad materna durante el embarazo, y la obesidad y el SM en los niños. Los hijos de madres con sobrepeso muestran alteraciones metabólicas como obesidad y resistencia a la insulina. La activación del transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT-3) significa sensibilidad a la leptina; y estudios recientes en ratas hembras mostraron que al nacer, a pesar de que la descendencia con RCIU es hipoleptinémica, la señalización de la leptina hipotalámica se activa por una mayor STAT-3. Además, los descendientes de ratas alimentadas con alto contenido de grasa exhiben una alteración en la fosforilación STAT-3 dependiente de la leptina hipotalámica, independiente del nivel de la nutrición post-destete.

Químicos endócrinos disruptores (QED)
Los QEDs inicialmente se refieren a las sustancias que interfieren con hormonas reproductivas, el término se extiende a compuestos que pueden afectar a cualquier hormona endógena y que llevan señales de una célula a otra, y hay ahora unos 900 productos químicos caracterizados como QED. Tales compuestos pueden alterar los efectos de las hormonas endógenas para actuar como agonistas o antagonistas del receptor, lo que resulta en señalización hormonal anormal y conduce a la alteración de la acción hormonal. Aparecen varios QEDs que afectan genes específicos debido a las alteraciones en marcadores epigenéticos. La exposición a los QED puede dar lugar a un mayor riesgo de obesidad a largo plazo o resistencia a la insulina que conduce a diabetes tipo 2 (los ejemplos incluyen los ftalatos, bisfenol A, tributiltina, y varios pesticidas). Otros datos indican que la exposición a los QEDs ambientales también puede interactuar con una nutrición desbalanceada lo que lleva a ciertos aspectos del SM más tarde en la vida.

Mecanismos de programación de marcadores epigenéticos
Tanto las causas genéticas como las influencias ambientales y de comportamiento están alimentando la epidemia de síndrome metabólico. La hipótesis OCSE ha puesto de manifiesto el vínculo entre las fases periconcepcionales, fetales y las etapas tempranas de la vida y el posterior desarrollo de alteraciones metabólicas en la edad adulta. La programación temprana de la vida es un mecanismo por el cual se produce la transmisión inter-generacional (madre-niño) del riesgo de enfermedad. La sensibilidad ambiental del epigenoma se ve como un mecanismo de adaptación por el cual el organismo en desarrollo ajusta sus sistemas metabólicos y homeostáticos para adaptarse al medio extrauterino en forma anticipada. El entorno de desarrollo induce fenotipos alterados a través de mecanismos genéticos, fisiológicos (especialmente endócrinos) y epigenéticos. Estos últimos incluyen la metilación del ADN, las modificaciones covalentes de las histonas y los ARNs no codificantes. El fenómeno epigenético puede ser uno de los mecanismos subyacentes de la programación. Las marcas epigenéticas pueden ser reprogramadas en respuesta a estímulos tanto estocásticos como ambientales, tales como cambios en la dieta y en el entorno uterino. La elucidación de los procesos epigenéticos puede permitir la identificación perinatal de individuos con mayor riesgo de SM más adelante y permitir estrategias de intervención temprana para reducir tal riesgo. Dentro de los tejidos y órganos que controlan la homeostasis metabólica, una gama de fenotipos puede ser inducida por cambios sostenidos en la dieta materna través de la modulación de los genes que controlan la metilación del ADN y por la acetilación de histonas, lo que sugiere programación epigenética. Estos mecanismos potenciales que subyacen a la modificación epigenética de la función de los tejidos derivan en una predisposición a la señalización alterada de la insulina. Estudios recientes demostraron que incluso los desequilibrios sutiles en la nutrición materna se asocian con el perfil epigenético en el nacimiento, que a su vez está vinculado a los marcadores de riesgo metabólico. Los patrones de metilación del ADN son establecidos en gran parte durante la embriogénesis, el desarrollo fetal y la vida postnatal temprana, y son sensibles al medio ambiente nutricional. Se demostraron cambios epigenéticos en los hijos de mujeres expuestas a la hambruna holandesa, y la variación epigenética se ha relacionado con la adiposidad en la infancia. El consumo materno de carbohidratos durante el primer trimestre del embarazo se correlaciona inversamente con los niveles de metilación en el tejido del cordón umbilical y, a su vez, está asociado con la adiposidad del niño a los 9 años.

Los patrones epigenéticos pueden ser heredados de una generación a la siguiente y por lo tanto podría explicar los efectos intergeneracionales. Los componentes ambientales pueden promover la herencia epigenética transgeneracional de la enfermedad en la edad adulta en las generaciones posteriores siguiendo la exposición ancestral durante la determinación del sexo gonadal fetal. Todos los tejidos derivados de la línea germinal epigenéticamente alterada desarrollarán transcriptomas transgeneracionales únicos para el tejido, pero las regiones de control epigenético comunes en el genoma pueden regular coordinadamente estos transcriptores específicos de tejidos particulares. Un estudio reciente muestra la utilidad del análisis epigenético perinatal en la identificación de la vulnerabilidad individual a la obesidad y a la enfermedad metabólica más tarde. En este estudio, la epigenética del gen promotor de la metilación al nacer se asoció con la adiposidad en niños. Por lo tanto, la aplicación de los enfoques epigenómicos y la determinación de objetivos para los efectos tempranos de la vida desde el principio epigenético de regulación génica da una idea de los mecanismos moleculares involucrados en la herencia transgeneracional epigenética de una variedad de fenotipos de enfermedad de comienzo en la edad adulta.

 

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