Daño renal en niños | 04 NOV 13

Antiinflamatorios no esteroides como causa de lesión renal aguda

Relación entre los AINEs administrados en dosis adecuadas y la lesión renal aguda.
Autor/a: Dres. Jason M. Misurac, Chad A. Knoderer, Jeffrey D. Leiser, Corina Nailescu, Amy C. Wilson, and Sharon P. Andreoli The Journal of Pediatrics, Enero de 2013

La lesión renal aguda (LRA) es común en niños hospitalizados, y su causa con frecuencia es multifactorial. Cuando un paciente sufre disminución de la perfusión renal secundaria a la disminución del volumen sanguíneo o a la disminución del volumen sanguíneo circulante eficaz, la perfusión renal se mantiene, en parte, por la generación intrarrenal de prostaciclina.

Los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) inhiben las ciclooxigenasas I y II disminuyendo la producción de prostaglandinas. Existe poca evidencia de que los AINEs disminuyen el flujo sanguíneo renal en el contexto del volumen circulante eficaz. Sin embargo, cuando se reduce el volumen circulante real o efectivo, los AINEs disminuyen el flujo sanguíneo renal a través del bloqueo de la vasodilatación mediada por la prostaglandina en la arteriola preglomerular (aferente). Esto puede dar lugar a una constricción arteriolar preglomerular sin oposición a través de las acciones de las catecolaminas endógenas y otros compuestos vasoactivos. Esto puede conducir a una disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG), disminución de la natriuresis, y como consecuencia del efecto combinado de los AINEs y la disminución del volumen efectivo circulante, en última instancia, puede dar lugar a isquemia renal y necrosis tubular aguda (NTA).

Los AINEs son analgésicos y antipiréticos comunes. La indometacina, cuando se administra para el cierre del conducto arterioso persistente, da lugar a efectos secundarios renales adversos en el 40% de neonatos. Sin embargo, hay pocos datos disponibles sobre LRA asociada a AINEs en niños mayores.

La prevención de la LRA, cuando sea posible, debe ser un objetivo de los médicos. Los AINEs son quizás el riesgo de LRA evitable más común a que los niños están expuestos regularmente. Esto pone de relieve la importancia de la comprensión de la historia natural de la LRA asociada a AINEs, incluyendo el potencial de desarrollo de enfermedad renal crónica.

Los autores han tratado de caracterizar la LRA asociada a AINEs en los niños a través de una revisión retrospectiva de los pacientes de un hospital de niños de tercer nivel de atención. La hipótesis fue que la depleción de volumen y/o la dosificación supraterapéutica de AINEs se asocia con mayor gravedad de la LRA  asociada al AINE.

Métodos

Se seleccionaron todos los pacientes internados en el Hospital de Niños Riley de la Universidad de  Indiana desde enero de 1999 hasta el 30 de junio de 2010, identificando aquellos que tenían un registro de LRA (código 584.5 y 584.9) de la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión.

Todos los pacientes de 18 años y menores con diagnóstico de LRA fueron elegibles para su inclusión. Fueron revisados los registros médicos para confirmar el diagnóstico de LRA  y cuantificar los AINES administrados antes del diagnóstico.

Los pacientes no se clasificaron como con LRA asociada a AINEs, si habían recibido otros nefrotóxicos conocidos o si tenían condiciones clínicas concomitantes o enfermedades que predisponían a lesión renal aguda (por ejemplo, enfermedad cardíaca congénita compleja, cáncer, anemia de células falciformes).

También  fueron excluidos de la definición de casos de LRA asociada a AINEs, aquellos que tenían un diagnóstico alternativo claro que explicara su LRA (por ejemplo, síndrome urémico hemolítico, rechazo de trasplante o glomerulonefritis aguda). Tampoco se incluyeron los neonatos que recibieron indometacina para el cierre del conducto arterioso persistente. Los registros de los pacientes fueron revisados para determinar la distribución general de las LRAs en esta institución.

Aunque la depleción de volumen es un factor de riesgo independiente para LRA, los pacientes con antecedentes de pérdida de volumen en ausencia de sepsis o fallo multiorgánico no fueron excluidos de la clasificación de LRA asociada a AINEs, ya que es probable que la hipovolemia aumente el riesgo de que el AINE conduzca a LRA.

Se recogieron y revisaron los datos demográficos, historia de administración de AINEs, marcadores clínicos y de laboratorio compatibles con LRA, y datos de tratamiento de los pacientes. Los costos se obtuvieron de los registros médicos de reembolso del servicio de nefrología del hospital.

Los datos de facturación y reembolso de intensivistas, cirujanos, y otros consultores no estaban disponibles. La dosis del AINE se determinó a partir de los registros médicos así como por lo informado por los padres y/o el paciente. Para la dosificación en el hospital, las dosis de AINE se obtuvieron de los registros de administración de medicamentos para pacientes internados.

El rango de dosificación basada en el peso adecuado para cada paciente se determinó en base a las recomendaciones de dosis en Lexicomp, una herramienta de referencia médica de uso común en la institución. Se realizó un análisis más detallado de la dosificación basada en el peso corporal ideal ajustado, porque varios de los pacientes eran obesos.

La LRA fue definida como una creatinina sérica por encima de los valores normales para sexo y edad y una tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) <75 ml/min/1.73 m2. Para estadificar el nivel de la LRA se utilizaron los criterios de TFGe de la escala pediátrica RIFLE (Risk, Injury, Failure, Loss and End Stage Kidney).

El deterioro de la función renal se midió comparando la TFGe basal con la TFGe en su punto más bajo (nadir) (TFGe calculada utilizando el nivel de creatinina sérica máxima). Esto se utilizó para permitir comparaciones cuantitativas entre los pacientes.

A pesar de que las ecuaciones de estimación del filtrado glomerular (FG) son exactas solamente en estado de equilibrio, la comparación del TFGe nadir con el valor inicial de la TFGe se ha validado previamente como una medida de la gravedad de la lesión renal, sobre todo en el desarrollo de la escala y los criterios pediátricos RIFLE. Cuando la medición de la creatinina basal no estaba disponible, se asumió una TFGe basal de 100 ml/min/1.73 m2 para los propósitos de la clasificación en la escala pediátrica RIFLE.

Las estimaciones de la depleción de volumen se obtuvieron de los registros médicos, según lo informado por los padres y/o el paciente.

La anuria se definió como ausencia de diuresis por más de 24 horas, y la oliguria se definió como una diuresis < a 1 ml/kg/h durante 24 horas en un lactante, < a 0,5 ml/kg/h en niños < a 35 kg, o menor o igual a 400 ml en 24 horas para los pacientes > a 35 kg. Los datos de diuresis se utilizaron para describir la LRA, no para la clasificación de la LRA.

Análisis
En el laboratorio, se llevó a cabo un ensayo enzimático para la medición de la creatinina sérica calibrada a mediciones de referencia mediante dilución de isótopos con espectrometría de masas (IDMS), implementado el 6 de Diciembre de 2008. Antes de esto, se utilizó el ensayo de Jaffe.

El nuevo método de medición de la creatinina produjo resultados más precisos y exactos, pero los valores absolutos fueron más bajos que los obtenidos con el ensayo de Jaffe. Para dar cuenta de esto, se utilizó la ecuación actualizada para la determinación de la TFGe propuesta por Schwartz y colaboradores en muestras procesadas a partir de esa fecha, y las ecuaciones originales propuestas por Schwartz y colaboradores  fueron utilizadas para las muestras procesadas antes de la misma.

Es de destacar que la escala pediátrica RIFLE utiliza la ecuación original Schwartz en su análisis de LRAs. Las ecuaciones originales Schwartz pueden ser problemáticas para usar con los datos de los ensayos de creatinina IDMS trazables  porque pueden producir sobreestimaciones significativas de la TFG.

Debido a que la escala pediátrica RIFLE considera principalmente un cambio porcentual en la codificación de la TFGe en la gravedad de la LRA, su uso sigue siendo válido con los cálculos de TFGe actualizados de Schwartz, siempre y cuando se use para cada paciente la misma versión de la ecuación de estimación. Además, la sobreestimación de la TFG por el uso de las ecuaciones originales de Schwartz en los nuevos datos IDMS-trazables sería subestimar el grado real de insuficiencia renal experimentado por los pacientes.

El análisis estadístico se realizó con prueba t para muestras independientes, prueba exacta de Fisher y prueba U de Mann-Whitney.

Resultados

Fueron identificados 1015 pacientes a través de la selección de la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión. Un total de 27 pacientes (2,7%) de la cohorte fueron identificados para LRA asociada a AINEs. Unos 607 pacientes tenían enfermedades concomitantes y LRA multifactorial. Al excluir a estos niños con causas multifactoriales de LRA, la incidencia de LRA asociada a AINEs fue del 6,6%.

Un total de 233 pacientes tenía una causa alternativa de LRA (por ejemplo, obstrucción, síndrome hemolítico-urémico, glomerulonefritis). Un total de 127 tenía LRA debida a hipoxia aislada, isquémica o a injuria nefrotóxica no asociada a AINEs; 21 niños tenían necrosis tubular (NTA)  inexplicable o nefritis intersticial aguda (NIA), sin una injuria hipóxica o nefrotóxica.

De los pacientes con LRA asociada a AINEs (n = 27), 21 niños (78%) presentaron datos clínicos, analíticos, radiológicos y/o estudios anátomo-patológicos que sugirieron NTA asociada a AINEs y 6 (22%) datos clínicos, de laboratorio, radiológicos y estudios patológicos sugestivos de NIA asociada a AINEs.

Por los criterios de la escala pediátrica RIFLE al momento del pico de creatinina, 2 pacientes (7%) fueron clasificados como con lesión renal (disminución de la TFGe del 50% -74%), y los restantes 25 pacientes (93%) fueron clasificados como con insuficiencia renal por la escala RIFLE (disminución de la TFGe ≥ 75% o TFG < 35 ml/min/1.73 m2). Se observó oliguria o anuria en 6 de 23 pacientes en los que se disponía de datos de diuresis de al menos 24 horas (26%).

Un total de 18 pacientes (67%) tenía antecedentes de hipovolemia. LA TFG nadir se comparó entre los pacientes en los que se informó hipovolemia y en los pacientes en los que no se informó. La mediana de la TFG nadir fue de 12.3 ml/min/1.73 m2 (rango 6,2 a 36,9 ml/min/1.73 m2) en pacientes que reportaron hipovolemia  y de 23.2 ml/min/1.73 m2 (rango 8,4 a 48,9 ml/min/1.73 m2) en pacientes que no informaron ningún signo o síntoma de hipovolemia (P = 0,076).

Los motivos de consulta más frecuentemente documentados fueron vómitos (20 pacientes, 74%), dolor abdominal (18 pacientes, 67%), y disminución de la diuresis (15 pacientes, 56%).  Veintiún pacientes (78%) habían utilizado AINEs durante menos de 7 días, 2 pacientes (7%) los habían utilizado entre 7 días y 4 meses, y 2 pacientes (7%) los utilizaron crónicamente por tiempo no especificado.

La historia de la dosificación para la administración de AINEs estaba disponible en sólo 20 pacientes. Quince (75%) de los pacientes recibieron AINEs de acuerdo con la dosificación recomendada. Dos pacientes (10%) recibieron más de dos veces la dosis única recomendada, y 3 pacientes (15%) recibieron una dosis que era <25% por encima del límite superior recomendado.

La TFGe nadir se calculó y comparó entre los grupos que recibieron la dosis apropiada y supraterapéutica. La mediana de TFGe nadir fue de 23,2 ml/min/1.73 m2 (rango 7,8 a 36,9 ml/min/1.73 m2) en los pacientes que recibieron la dosis apropiada y de 13.1 ml/min/1.73 m2 (rango 7,1 a 48,9 ml/min/1.73 m2) en los pacientes que recibieron dosis supraterapéuticas (P = 0.497).

Debido a que 12 de los 27 pacientes (44%) estaban en el percentilo 95 o mayor para el índice de masa corporal o el peso/altura, se examinó la dosis por peso corporal ideal ajustado para evaluar si los pacientes obesos habían recibido una dosis apropiada para su peso real pero no apropiada para su peso corporal ideal ajustado. Basado en este análisis, 2 pacientes adicionales fueron clasificados en el rango de "sobredosis leve" (<25% por encima del límite superior de dosificación recomendado). Sin embargo, incluso en este análisis, 13 de los 20 (65%) pacientes para quienes la historia de dosificación estaba disponible recibieron AINEs  dentro de los límites de dosis recomendados.

La NIA como diagnóstico en base a la biopsia y al curso clínico se observó en 6 pacientes. El tratamiento para la NIA fue un pulso de metilprednisolona seguido de esteroides orales en 4 de 6 pacientes. En 1 paciente, se eligió una dosis más baja de metilprednisolona y no fue seguida de esteroides orales y en 1 paciente, no se dieron esteroides.

Inesperadamente, se encontró que los pacientes menores de 5 años de edad tenían más probabilidades de requerir terapia de reemplazo renal (100% vs. 0%, p < 0.001), unidad de cuidados intensivos (75% vs. 9%, P = 0.013), y una estadía hospitalaria más prolongada (10 frente a 7 días, p = 0.037) que los pacientes mayores de esa edad.

 

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